Суточный белок в моче гломерулонефрит

Гломерулонефрит

Гломерулонефрит (ГН) — это группа заболеваний, при которых в обеих почках повреждаются почечные клубочки (гломерулы), которые фильтруют кровь. Когда почки повреждены, они не могут полноценно выполнять свои функции — выводить продукты обмена, токсины и лишнюю жидкость из организма. Если болезнь прогрессирует, то развивается склероз почечных канальцев (нефросклероз) и это может привести к почечной недостаточности, вплоть до возникновения необходимости трансплантации почки. Лечение гломерулонефрита комплексное и часто длительное. При остром течении заболевания возможно полное излечение либо переход в хроническую форму. Также данная патология может длительное время развиваться бессимптомно и диагностироваться уже в хронической стадии.

Синонимы русские

Нефрит, нефропатия.

Синонимы английские

Glomerulonephritis (GN), nephritis, nephropathy.

Симптомы

Симптомы гломерулонефрита зависят от того, какой тип течения заболевания (острый или хронический), насколько серьёзно повреждение гломерулярного аппарата.

Ранние симптомы острого ГН:

• отечность на лице, особенно после ночи;
• редкое мочеиспускание;
• кровь в моче (гематурия), которая изменяет её цвет на темный цвет ржавчины;
• лишняя жидкость в легких, которая вызывает кашель;
• высокое артериальное давление.

Хроническая форма ГН может долгое время никак не проявляться. Может наблюдаться медленное развитие симптомов, характерных для острого течения. Некоторые симптомы включают в себя:

• кровь или избыточный белок в моче (протеинурия), которые часто могут быть микроскопическими и обнаруживаться при анализе мочи;
• высокое кровяное давление;
• отёки лодыжек и лица;
• частые ночные мочеиспускания;
• пузырьковая или пенная моча из-за большого количества белка;
• боль в животе;
• частые носовые кровотечения.

При обеих формах гломерулонефрита могут беспокоить ноющие или тянущие боли в пояснице (чуть ниже рёбер) В некоторых случаях ГН может быть настолько выраженным, что развивается почечная недостаточность. Некоторые из симптомов этого состояния:

• усталость;
• отсутствие аппетита;
• тошнота и рвота;
• бессонница;
• сухая, зудящая кожа;
• судороги мышц в ночное время;
• мышечные судороги, возникающие в течение ночи.

Кто в группе риска?

• Лица с генетическими заболеваниями, которые протекают с поражением почек (например, болезнь Фабри);
• лица с системными заболеваниями (например, с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, различными васкулитами, амилоидозом);
• перенесшие стрептококковую инфекцию (например, скарлатину, ангину, стрептодермию);
• лица с хроническими бактериальными или вирусными инфекциями (например, с туберкулёзом, гепатитом, сифилисом);
• длительно и/или в больших дозах принимающие лекарственные средства, которые могут оказать повреждающий эффект на почки (например, нестероидные противовоспалительные средства);
• подвергшиеся воздействию веществ, обладающих нефротоксичностью (например, суррогаты алкоголя, наркотики, ртуть);
• лица с некоторыми онкологическими заболеваниями (например, с множественной миеломой, раком легких, хроническим лимфоцитарным лейкозом;
• перенёсшие острый ГН находятся в группе риска по развитию хронического ГН.

Общая информация о заболевании

Гломерулонефрит всегда затрагивает обе почки, но поражения в каждой из них могут быть выражены в разной степени. Заболевание связано с повреждением гломерулярного аппарата почки. Гломерулы — это почечные клубочки, состоящие из большого количества капиллярных петель и входящие в состав нефронов. Они играют основную роль в почечной фильтрации. Поэтому если гломерулы повреждаются, то в мочу попадают элементы крови, которые в норме не должны там быть (например, эритроциты, белок). При этом почки теряют способность выводить из организма воду и различные токсические продукты обмена.

Гломеронефрит может быть первичным (ограничен только почками) или вторичным (возникает на фоне другого заболевания, например при сахарном диабете, амилоидозе). Также в зависимости от того, как давно протекает патологический процесс в почках, он может быть острым или хроническим.

Кроме этого, исходя из того, какие изменения обнаружит специалист при биопсии почек, пораженных гломерулонефритом, заболевание классифицируется на различные гистологические типы (например, мембранопролиферативный гломерулонефрит, IgA-гломерулонефрит). Как правило, при остро протекающем процессе удаётся установить причину возникновения, а в случае обнаружения хронического ГН не всегда это можно сделать.

Люди с гломерулонефритом находятся в группе риска развития хронической болезни почек и почечной недостаточности.

Диагностика

Поскольку часто длительное время нет проявлений, чётко указывающих на заболевание, то всем лицам с хронической усталостью, отёками и/или артериальной гипертензией рекомендуется обследовать почки. Первым шагом в диагностике является общий анализ мочи. Кровь и белок в моче являются важными маркерами для этой болезни, кроме этого, может быть выявлена цилиндрурия. Также рекомендуется сделать клинический и биохимический анализы крови, так как они могут показать:

• анемию;
• диспротеинемию;
• повышенное содержание мочевины;
• изменение концентрации электролитов (например, натрия, калия);
• высокий уровень креатинина и мочевины;
• иногда гиперлипидемию;
• другие заболевания, которые могли стать причиной ГН.

Для определения аутоиммунных причин развития заболевания может потребоваться иммунологическое исследование, определяющее антитела к базальной мембране, антитела к цитоплазме нейтрофилов, антиядерные антитела, уровень и активность компонентов системы комплемента.

Для подтверждения диагноза и установления типа ГН может потребоваться биопсия почек.

Чтобы узнать больше о функциональном состоянии почек, рекомендуется провести такие исследования, как определение скорости клубочковой фильтрации и клиренса креатинина, ультразвуковое исследование почек, экскреторную урографию, радионуклидное исследование почек, компьютерную томографию.

Лечение

При выраженной клинической картине рекомендована госпитализация, строгий постельный режим и диета для больных с заболеваниях почек, контроль водного баланса. Лечение гломерулонефрита комплексное и зависит от ряда факторов, например, если ГН имеет бактериальную причину развития, то понадобятся антибиотики. Учитывая, что частым симптомом является повышенное артериальное давление, то требуется назначение гипотензивных препаратов (например, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента — ингибиторы АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина — АРБ). Если доказан аутоиммунный характер повреждения почек, то могут понадобиться иммуносупрессоры. Другим методом, который снижает уровень антител, является плазмаферез. В некоторых случаях требуется проведение гемодиализа. При неблагоприятном агрессивном течении заболевания может понадобиться трансплантация почки.

При необходимости проводят симптоматическое лечение (например, при отеках используют мочегонные средства, при повышении уровня холестерина — статины).

Профилактика

Для профилактики развития ГН необходимо своевременное и грамотное лечение инфекций, регулярные посещения врачей в рамках диспансерного учёта по заболеванию, которое может стать причиной повреждения почек. Всем, перенесшим стрептококковую инфекцию (например, скарлатину), рекомендуется следить за своим самочувствием и следовать предписаниям лечащего врача. Также рекомендуется избегать воздействия нефротоксичных веществ, принимать лекарственные препараты строго по назначению врача.

Также рекомендуется

[13-106] Антитела к рецептору фосфолипазы А2 — диагностика мембранозной нефропатии

[40-134] Развернутое лабораторное обследование почек

[13-123] Электрофорез белков мочи с определением типа протеинурии

[13-066] Диагностика аутоиммунного поражения почек

[41-006] Функция почек (скрининг)

[12-017] Гистологическое исследование материала биопсии почки (нефробиоптата) с использованием методов световой, иммунофлюоресцентной и электронной микроскопии (фиксирующий раствор — глутаровый альдегид)

[02-011] Проба Реберга (клиренс эндогенного креатинина)

[40-505] Альбумин-креатининовое соотношение (альбуминурия в разовой порции мочи)

[13-027] Антитела к базальной мембране клубочка

[20-024] Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК)

[10-001] Посев на флору с определением чувствительности к антибиотикам

[40-142] Лабораторное обследование при артериальной гипертензии

Источник

Суточная протеинурия (Определение белка в суточной моче)

Где проводится: Тонус

Срок выполнения: 1-2 рабочих дня

250 Р

• Описание
• Подготовка
• Показания
• Интерпретация результатов

Под термином «протеинурия» понимают выделение белка с мочой. В норме с мочой выделяется небольшое количество белка (физиологическая протеинурия) — менее 0,033 грамма в литре мочи (150 миллиграмм за сутки). Повышение уровня белка, выделяемого с мочой, сверх указанного порога указывает на патологический характер протеинурии. Причиной данного патологического процесса могут стать заболевания почек, сопровождающиеся нарушением процесса клубочковой фильтрации, всасывания белка в канальцах нефрона. Протеинурией могут также сопровождаться инфекционно — воспалительные заболевания, интенсивные физические нагрузки, длительная ходьба или пребывание в вертикальном положении (ортостатическая протеинурия). Чаще всего причиной высоких цифр белка в моче являются такие состояния, как нефротический синдром, гломерулонефрит, пиелонефрит, интерстициальный нефрит, сахарный диабет. Не только заболевания почек, но и другие системные патологии могут стать причиной высоких цифр суточной протеинурии. Анализ с определением белка в суточной моче проводится для оценки функционального состояния почек, в частности клубочкового аппарата.

Суть анализа: суточная протеинурия определяется в образце мочи, взятом из объема, собранного пациентом за 24 часа. В образце мочи при помощи различных методик определяется концентрация белка, которая выражается в граммах на литр. В зависимости от того, насколько концентрация белка в суточной моче превышает допустимую норму, определяется степень суточной протеинурии в анализе мочи:

• Умеренная протеинурия (до 1 грамма в сутки)
• Средняя протеинурия (от 1-го до 3-х г белка). Может сопровождать тяжелые инфекции или гнойные процессы, гломерулонефрит легкой степени
• Выраженная (тяжелая) протеинурия (суточная потеря белка составляет более 3 г.) указывает на тяжелое поражение клубочкового аппарата почек при гломерулонефрите, поражении организма различными токсинами.

Суточный анализ мочи на белок — простой и информативный метод для оценки фильтрационной функции почек и определения степени имеющейся суточной протеинурии. Анализ может назначаться в комплексе с пробой по Зимницкому и другими исследованиями.

Мочу для анализа суточной протеинурии собирают в течение суток в чистую стеклянную посуду, емкостью не менее 3 литров. Рано утром в день исследования (6:00) проводится первое мочеиспускание без сбора мочи. Далее каждую порцию выделенной мочи собирают в одну емкость. Сбор мочи продолжают до 6:00 часов утра следующего дня.

• Диагностика и мониторинг заболеваний почек
• Сахарный диабет
• Инфекционные заболевания
• Системные заболевания
• Интоксикации

Повышение уровня белка в суточной моче в анализе:

• нефротический синдром;
• гломерулонефриты различной этиологии;
• диабетическая нефропатия;
• поражение почечных канальцев;
• инфекционно-воспалительный процесс мочевыводящих путей;
• миелопролиферативные и лимфопролиферативные расстройства;
• застойная сердечная недостаточность;
• опухоли мочевых путей;
• физическое напряжение (увеличение до 320 мг/сутки).

Источник

Белок общий в моче

Это клинико-лабораторный признак поражения почек, используемый для диагностики их заболеваний и контроля за лечением.

Синонимы английские

Urine total protein, urine protein, 24-Hour Urine Protein.

Метод исследования

Колориметрический фотометрический метод.

Единицы измерения

Г/л (грамм на литр), г/сут. (грамм в сутки).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Среднюю порцию утренней мочи, суточную мочу.

Как правильно подготовиться к исследованию?

1. Не употреблять алкоголь в течение 24 часов до исследования.
2. Исключить прием мочегонных препаратов в течение 48 часов до сдачи мочи (по согласованию с врачом).

Общая информация об исследовании

Белок общий в моче — это ранний и чувствительный признак первичных заболеваний почек и вторичных нефропатий при системных заболеваниях. В норме лишь незначительное количество белка теряется с мочой благодаря фильтрационному механизму почечного клубочка — фильтра, препятствующего проникновению крупных заряженных белков в первичный фильтрат. В то время как низкомолекулярные белки (менее 20 000 дальтон) свободно преодолевают клубочковый фильтр, поступление высокомолекулярного альбумина (65 000 дальтон) ограниченно. Большая часть белка реабсорбируется в кровоток в проксимальных канальцах почки, в результате чего лишь его малое количество в итоге выделяется с мочой. Около 20 % выделяемого в норме белка составляют низкомолекулярные иммуноглобулины, и по 40 % приходится на альбумин и мукопротеины, секретируемые в дистальных почечных канальцах. Потеря белка в норме составляет 40-80 мг в сутки, выделение более 150 мг в сутки называется протеинурией. При этом основное количество белка приходится на альбумин.

Следует отметить, что в большинстве случаев протеинурия не является патологическим признаком. Белок в моче определяется у 17 % населения и только у 2 % из них служит причиной серьезного заболевания. В остальных случаях протеинурия рассматривается как функциональная (или доброкачественная); она наблюдается при многих состояниях, таких как лихорадка, повышенная физическая нагрузка, стресс, острое инфекционное заболевание, дегидратация. Такая протеинурия не связана с заболеванием почек, и потеря белка при ней незначительна (менее 2 г/сутки). Одной из разновидностей функциональной протеинурии является ортостатическая (постуральная) протеинурия, когда белок в моче обнаруживается только после длительного стояния или ходьбы и отсутствует при горизонтальном положении. Поэтому при ортостатической протеинурии анализ на общий белок утренней порции мочи будет отрицательным, а анализ суточной мочи выявит присутствие белка. Ортостатическая протеинурия встречается у 3-5 % людей до 30 лет.

Белок в моче также появляется в результате его избыточного образования в организме и усиленной фильтрации в почках. При этом количество белка, поступившего в фильтрат, превосходит возможности реабсорбции в почечных канальцах и в итоге выделяется с мочой. Такая протеинурия «переполнения» также не связана с заболеваниями почек. Она может сопровождать гемоглобинурию при интраваскулярном гемолизе, миоглобинурию при повреждении мышечной ткани, множественную миелому и другие заболевания плазматических клеток. При таком варианте протеинурии в моче присутствует не альбумин, а какой-либо специфический белок (гемоглобин при гемолизе, белок Бенс-Джонса при миеломе). В целях выявления специфического белка в моче применяют анализ суточной мочи.

Для многих заболеваний почек протеинурия является характерным и постоянным признаком. По механизму возникновения ренальную протеинурию разделяют на клубочковую и тубулярную. Протеинурия, при которой белок в моче появляется в результате повреждения базальной мембраны, называется клубочковой. Базальная мембрана клубочков — основной анатомический и функциональный барьер для крупных и заряженных молекул, поэтому при ее повреждении белки свободно поступают в первичный фильтрат и экскретируются с мочой. Повреждение базальной мембраны может возникать первично (при идиопатическом мембранозном гломерулонефрите) или вторично, как осложнение какого-либо заболевания (при диабетической нефропатии на фоне сахарного диабета). Наиболее распространена клубочковая протеинурия. К заболеваниям, сопровождающимся повреждением базальной мембраны и клубочковой протеинурией, относятся липоидный нефроз, идиопатический мембранозный гломерулонефрит, фокальный сегментарный гломерулярный склероз и другие первичные гломерулопатии, а также сахарный диабет, болезни соединительной ткани, постстрептококковый гломерулонефрит и другие вторичные гломерулопатии. Клубочковая протеинурия также характерна для поражения почек, связанного с приемом некоторых лекарств (нестероидных противовоспалительных препаратов, пеницилламина, лития, опиатов). Самой частой причиной клубочковой протеинурии является сахарный диабет и его осложнение — диабетическая нефропатия. Для ранней стадии диабетической нефропатии характерна секреция небольшого количества белка (30-300 мг/сут), так называемая микроальбуминурия. При прогрессировании диабетической нефропатии потеря белка увеличивается (макроальбуминемия). Степень клубочковой протеинурии различна, чаще превышает 2 г в сутки и может достигать более 5 г белка в сутки.

При нарушении функции реабсорбции белка в почечных канальцах возникает тубулярная протеинурия. Как правило, потеря белка при этом варианте не достигает таких высоких значений, как при клубочковой протеинурии, и составляет до 2 г в сутки. Нарушением реабсорбции белка и тубулярной протеинурией сопровождаются гипертензивный нефроангиосклероз, уратная нефропатия, интоксикация солями свинца и ртути, синдром Фанкони, а также лекарственная нефропатия при применении нестероидных противовоспалительных препаратов и некоторых антибиотиков. Самой частой причиной тубулярной протеинурии является гипертоническая болезнь и ее осложнение — гипертензивный нефроангиосклероз.

Увеличение белка в моче наблюдается при инфекционных заболеваниях мочевыделительной системы (цистите, уретрите), а также при почечно-клеточном раке и раке мочевого пузыря.

Потеря значительного количества белка с мочой (более 3-3,5 г/л) приводит к гипоальбуминемии, снижению онкотического давления крови и как внешним, так и внутренним отекам (отекам нижних конечностей, асциту). Значительная протеинурия позволяет дать неблагоприятный прогноз хронической почечной недостаточности. Стойкая потеря небольшого количества альбумина не проявляется какими-либо симптомами. Опасность микроальбуминурии заключается в повышенном риске ишемической болезни сердца (в особенности инфаркта миокарда).

Достаточно часто в результате самых разных причин анализ утренней мочи на общий белок бывает ложноположительным. Поэтому протеинурия диагностируется только после повторного анализа. При положительных двух и более анализах утренней порции мочи на общий белок протеинурия считается стойкой, а обследование дополняется анализом суточной мочи на общий белок.

Исследование утренней порции мочи на общий белок является скрининговым методом обнаружения протеинурии. Он не позволяет оценить степень протеинурии. Кроме того, метод чувствителен к альбумину, но не выявляет низкомолекулярные белки (например, белок Бенс-Джонса при миеломе). Для того чтобы определить степень протеинурии у пациента с положительным результатом анализа утренней порции мочи на общий белок, на общий белок исследуется и суточная моча. При подозрении на множественную миелому анализу также подвергается суточная моча, причем необходимо проводить дополнительное исследование на специфические белки — электрофорез. Следует отметить, что анализ суточной мочи на общий белок не дифференцирует варианты протеинурии и не выявляет точной причины заболевания, поэтому его необходимо дополнять некоторыми другими лабораторными и инструментальными методами.

Для чего используется исследование?

• Для диагностики липоидного нефроза, идиопатического мембранозного гломерулонефрита, фокального сегментарного гломерулярного склероза и других первичных гломерулопатий.
• Для диагностики поражения почек при сахарном диабете, системных заболеваниях соединительной ткани (системной красной волчанке), амилоидозе и других мультиорганных заболеваниях с возможным вовлечением почек.
• Для диагностики поражения почек у пациентов с повышенным риском хронической почечной недостаточности.
• Чтобы оценить риск развития хронической почечной недостаточности и ишемической болезни сердца у пациентов с заболеваниями почек.
• Для оценки функции почек при лечении нефротоксичными препаратами: аминогликозидами (гентамицином), амфотерицином В, цисплатином, циклоспорином, нестероидными противовоспалительными препаратами (аспирином, диклофенаком), ингибиторами АПФ (эналаприлом, рамиприлом), сульфонамидами, пенициллином, тиазидом, фуросемидом и некоторыми другими.

Когда назначается исследование?

• При симптомах нефропатии: отеках нижних конечностей и периорбитальной области, асците, прибавке в весе, артериальной гипертензии, микро- и макрогематурии, олигурии, повышенной утомляемости.
• При сахарном диабете, системных заболеваниях соединительной ткани, амилоидозе и других мультиорганных заболеваниях с возможным вовлечением почек.
• При имеющихся факторах риска хронической почечной недостаточности: артериальной гипертензии, курении, наследственности, возрасте больше 50 лет, ожирении.
• При оценке риска развития хронической почечной недостаточности и ишемической болезни сердца у пациентов с заболеваниями почек.
• При назначении нефротоксичных препаратов: аминогликозидов, амфотерицина В, цисплатина, циклоспорина, нестероидных противовоспалительных препаратов, ингибиторов АПФ, сульфонамидов, пенициллинов, тиазидовых диуретиков, фуросемида и некоторых других.

Что означают результаты?

Референсные значения (средняя порция утренней мочи)

Концентрация:

Референсные значения (суточная моча)

Выделение:

после тяжелой физической нагрузки

в покое

Причины повышения уровня общего белка в моче:

1. Заболевания почек:

• первичные заболевания почек: липоидный нефроз, идиопатический мембранозный гломерулонефрит, фокальный сегментарный гломерулярный склероз, IgA-гломерулонефрит, мембранопролиферативный гломерулонефрит, пиелонефрит, синдром Фанкони, острый тубулоинтерстициальный нефрит;
• поражения почек при системных заболеваниях: сахарном диабете, артериальной гипертензии, системных заболеваниях соединительной ткани, амилоидозе, постстрептококковом гломерулонефрите, преэклампсии, уратной нефропатии, злокачественных новообразованиях (легких, желудочно-кишечного тракта, крови), серповидно-клеточной анемии и др.;
• поражение почек при лечении нефротоксическими препаратами: аминогликозидами, амфотерицином В, цисплатином, циклоспорином, нестероидными противовоспалительными препаратами, ингибиторами АПФ, сульфонамидами, пенициллинами, тиазидами, фуросемидом и некоторыми другими;
• поражение почек при отравлении солями свинца и ртути;
• почечно-клеточная карцинома.

2. Увеличение образования и фильтрации белка в организме (протеинурия «переполнения»):

• множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема;
• гемоглобинурия при интраваскулярном гемолизе;
• миоглобинурия при поврежеднии мышечной ткани.

3. Транзиторная (доброкачественная) протеинурия:

• дегидратация, стресс, диета с высоким содержанием белка, значительная физическая нагрузка, лихорадка;
• ортостатическая протеинурия.

4. Другие причины:

• застойная сердечная недостаточность, подострый инфекционный эндокардит;
• гипертиреоз;
• заболевания центральной нервной системы;
• рак мочевого пузыря;
• кишечная непроходимость;
• травма и другие.

Понижение уровня общего белка в моче не является диагностически значимым.

Что может влиять на результат?

Ложноположительный показатель может быть получен при:

• применении лекарственных препаратов (аспирина, хлорпромазина, пенициллина, радиоконтрастных веществ, бикарбоната натрия, сульфонамидов, ацетазоламида);
• при макрогематурии, лейкоцитурии.

Ложноотрицательному результату способствуют:

• низкая относительная плотность мочи (менее 1,015), щелочная реакция мочи (pH более 7,5), уреаза-положительная микрофлора (Proteus mirabilis, Proteus vulgaris);
• наличие специфических белков (белка Бенс-Джонса, миоглобина).



Важные замечания

В ходе данного исследования определяется общее количество белка, выделяющегося с мочой.

Для определения различных фракций белка могут быть использованы следующие тесты:

• [06-114] Альбумин в моче (микроальбуминурия)
• [40-505] Альбумин-креатининовое соотношение (альбуминурия в разовой порции мочи)
• [08-019] Бета-2-микроглобулин в моче
• [13-123] Электрофорез белков мочи с определением типа протеинурии

Также рекомендуется

• Общий анализ мочи с микроскопией
• Общий анализ крови (без лейкоцитарной формулы и СОЭ)
• Антитела к ядерным антигенам (ANA), скрининг
• Антистрептолизин О
• С3 компонент комплемента
• С4 компонент комплемента
• Скорость оседания эритроцитов (СОЭ)
• Глюкоза в плазме
• Альбумин в сыворотке
• Холестерол общий
• Калий, натрий, хлор в сыворотке
• Кальций ионизированный
• Фосфор в сыворотке
• Мочевая кислота в сыворотке

Кто назначает исследование?

Врач общей практики, нефролог, эндокринолог, кардиолог.

Литература

• Naderi AS, Reilly RF. Primary care approach to proteinuria. J Am Board Fam Med. 2008 Nov-Dec;21(6):569-74.
• Johnson DW. Global proteinuria guidelines: are we nearly there yet? Clin Biochem Rev. 2011 May;32(2):89-95.
• Chernecky C. C. Laboratory Tests and Diagnostic Procedures / С.С. Chernecky, В.J. Berger; 5th ed. — Saunder Elsevier, 2008.
• Kashif W, Siddiqi N, Dincer AP, Dincer HE, Hirsch S. Proteinuria: how to evaluate an important finding. Cleve Clin J Med. 2003 Jun;70(6):535-7, 541-4, 546-7.
• Carroll MF, Temte JL. Proteinuria in adults: a diagnostic approach. Am Fam Physician. 2000 Sep 15;62(6):1333-40.

Источник