Стандарт лечения лейкоплакии мочевого пузыря

Под лейкоплакией (или кератинизирующей плоскоклеточной метаплазией) понимают ороговевающее изменение эпителия, связанное с инфекционным процессом мочевыводящих путей, а также хроническим раздражением. Патология встречается достаточно редко и считается предраковым состоянием, предрасполагающим к развитию плоскоклеточного рака, особенно если поражение составляет более 50% поверхности. В порядке убывания частоты лейкоплакия может развиться в мочевом пузыре, почечной лоханке и мочеточнике.

С помощью только медикаментов это состояние не вылечить. Если поражен небольшой участок мочевого пузыря, применяется трансуретральная резекция. В последующем рекомендуется наблюдение за пациентами с ежегодной цистоскопией и множественными биопсиями, и проведением визуальной оценки состояния мочевыводящих путей.

Общие сведения о лейкоплакии мочевыводящих путей

Мочевыводящие пути (лоханки, мочеточники, мочевой пузырь, проксимальный участок уретры) выстилает уротелий или переходноклеточный эпителий. Его замена/преобразование слоями плоских клеток называется плоскоклеточной метаплазией. 

Плоскоклеточная метаплазия может быть ороговевающей или неороговевающей:

• Некератинизирующая/неороговевающая плоскоклеточная метаплазия. Преимуществено возникает в мочепузырном треугольнике. Это состояние называется тригонит. Как правило, оно не вызвано хроническим раздражением, клеточная атипия отсутствует. Такое изменение в тригоне присутствует у 85% женщин репродуктивного возраста и у 75% женщин в менопаузе (у мужчин тоже встречается), где это считается нормальным (неметапластическим) обнаружением. Возникновение за пределами этой области считается метапластическим.
• Ороговевающая (кератинизирующая) плоскоклеточная метаплазия. Также известна под термином лейкоплакия. Это редкое явление, чаще всего встречающееся у мужчин. Сообщается, что заболеваемость составляет 1:10000, однако анализ литературы показывает, что патология может быть более распространена.

Ороговевающая плоскоклеточная метаплазия преимущественно развивается в мочевом пузыре. Уч. Benson в своем исследовании анализировал 108 человек с лейкоплакией: у 78 было поражение мочевого пузыря, 24 имели изменение верхних мочевыводящих путей, 10 – уретры (1 с поражением почек и мочевого пузыря, 3 с поражением мочевого пузыря и уретры и 1 с поражением уретры и почек). Лейкоплакия в два раза чаще встречается в мочевом пузыре по сравнению с почечной лоханкой и мочеточником.

Риск инвазивной карциномы или обструктивной уропатии появляется, когда поражение сохраняется в течение долгого времени.

Несмотря на то, что предложено несколько этиологических факторов, вызывающих патологию, – хроническое воспаление, раздражители и инфекция, патогенез лейкоплакии до конца не изучен. Естественная история плоскоклеточной метаплазии и клиническое лечение спорны.

Многие ученые рассматривают плоскоклеточную метаплазию как неопластическое предраковое поражение, поэтому очень важно найти эффективное лечение, снижающее риск развития плоскоклеточного рака мочевого пузыря.

Возможные причины лейкоплакии и предрасполагающие факторы

Точная причина ороговевающей плоскоклеточной метаплазии не установлена. Ниже перечислены основные из предполагаемых этиологических факторов, которые приводят к хроническому раздражению слизистых оболочек мочевыводящих путей (преимущественно мочевого пузыря).

Инфекции: 

• Шистосомоз (паразитарное заболевание). Наиболее частая причина плоскоклеточной метаплазии. 
• Туберкулез мочевыводящих путей. Также ассоциируется с изменением слизистой этих органов и мочеиспускательного канала. 
• Сифилис. Состояние лейкоплакии также наблюдалось при сифилисе до широкого применения пенициллина. 
• Кишечная палочка, энтеробактерии из рода Proteus, энтерококки. Сейчас кишечная палочка, Proteus и Streptococcus faecalis – три наиболее идентифицируемых микроорганизма у людей с плоскоклеточным преобразованием уротелия. Традиционно в литературе приводится показатель от 49 до 100% доказанной инфекции у этих пациентов. Считается, что инфекции мочевыводящих путей вызывают ороговевшую плоскоклеточную метаплазию в ответ на воспалительную травму. 
• Дефекты гликозаминогликанового слоя мочевого пузыря. Предрасполагают к изменению (в том числе неопластическому) слизистой оболочки.
• Некератинизирующая плоскоклеточная метаплазия или тригонит. Часто ассоциируется с инфекцией, причем хронической (в тригоне или треугольнике Льето создается своеобразный резервуар бактерий).

Кишечная палочка Proteus

Любой инфекционный процесс сопровождается воспалительным, который вызывает изменение тканей.

Постоянные, длительно воздействующие раздражители, которые могут привести плоскоклеточной метаплазии включают: 

• постоянные катетеры;
• мочевые конкременты;
• непроходимость путей/мочевого пузыря;
• свищи;
• опухоли;
• экстрофия (порок мочевого пузыря);
• нейрогенный мочевой пузырь;
• хирургические вмешательства на мочевом пузыре в анамнезе;
• недостаток витамина А.

Катетеры

Есть случаи, при которых наблюдали плоскоклеточную метаплазию, прогрессирующую до плоскоклеточной карциномы (squamous cell carcinoma SCC) у пациента, получающего лучевую терапию по поводу переходно-клеточной карциномы.

Также описан единственный случай, указывающий на генетическую предрасположенность к некератинизирующей плоскоклеточной метаплазии мочевыводящих путей. Он относится к описанию группы уч. Мюллера трех женщин в семье с уротелиальной лейкоплакией без основного этиологического фактора. 

Симптомы лейкоплакии мочевого пузыря

У пациентов с лейкоплакией обычно имеются неспецифические симптомы со стороны мочевыделительной системы, включая:

• гематурию;
• дизурию;
• срочные позывы к мочеиспусканию;
• увеличенную частоту позывов.

Есть случай, когда у пациента были белые хлопья в моче.

Гистологические особенности

Гистопатологические особенности ороговевающего плоскоклеточного изменения уротелия впервые описал Рокитанский в 1862 году как чрезмерное образование плоского эпителия с десквамацией и нагромождением эпителия. Окончательный оно описано позже просто как ороговение неороговевшей оболочки.

При цистоскопии ороговевающая плоскоклеточная метаплазия проявляется как область гиперемии с жемчужными бляшками, которые, кажется, плывут по окружающему воспаленному уротелию. Эти бляшки могут быть дискретными или диффузными, незаметно переходя в окружающий эпителий. Когда эти жемчужные бляшки нарушены, подлежащая поверхность выглядит сосочковой и легко кровоточит.

Кератинизация может затронуть любую часть мочевыводящих путей, включая простатический участок уретры.

Микроскопически определяется, что уротелий, который заменяется многослойным плоским эпителием, можно разделить на ороговевающие и некератинизирующие подтипы. В верхнем слое ороговевающего подтипа содержатся плоские роговые чешуйки (происходит процесс ороговения). К некератинизирующему типу относится изменение слизистой преимущественно у женщин на треугольнике Льето мочевого пузыря. Это считается нормальным анатомическим вариантом и вызвано гормональным воздействием. 

Другие неинвазивные плоскоклеточные поражения мочевого пузыря следующие:

• веррукозная гиперплазия;
• плоская папиллома;
• остроконечные кондиломы; 
• плоскоклеточная карцинома или SCC in situ. 

Обычно ядерной атипии нет, но возможен спектр диспластических изменений. Можно увидеть картину от дисплазии низкой степени до высокой степени и даже плоскоклеточный рак in-situ. Следовательно, ороговевшая плоскоклеточная метаплазия, хотя и не является предраковым поражением как таковым, предположительно предопухолевое состояние. Однако из-за редкости в мочевом пузыре, а также ступенчатого развития от метаплазии через дисплазию и карциному in situ в инвазивную карциному, его труднее идентифицировать, чем, например, в шейке матки. 

Чем опасна лейкоплакия

В настоящее время обсуждается естественный анамнез, прогноз и терапевтические последствия плоскоклеточной метаплазии мочевого пузыря. Плоскоклеточный рак наиболее часто ассоциируется с неоплазией, и, по оценкам, риск развития рака мочевого пузыря составляет от 21% до 42% при данной патологии. Поэтому большинство авторов признают ее пренеопластическим заболеванием, особенно когда поражение сохраняется с течением времени и поражает более 50% поверхности мочевого пузыря.

Кроме того, в тех случаях, когда такая метаплазия ассоциируется с клеточной дисплазией, градация поражения достигает доинвазивного статуса. Всякий раз, когда метаплазия обнаруживается в переходноклеточных карциномах и недифференцированных карциномах, это означает худший прогноз. Метаплазия также связана с развитием сморщенного мочевого пузыря, особенно при длительно персистирующих поражениях.

Увеличение активности рецептора эпителиального фактора роста (EGFR) было зарегистрировано в тех плоскоклеточных карциномах, которые были связаны с предшествующей плоскоклеточной метаплазией мочевого пузыря. Поэтому определение EGFR было предложено в качестве скринингового маркера для выявления плоскоклеточных поражений, а также возможной терапевтической мишени в будущем.

Диагностика ороговевающей метаплазии мочевыводящих путей/мочевого пузыря

Диагностика лейкоплакии уротелия комплексная и включает:

• Осмотр уролога (сбор анамнеза, в том числе семейного, физикальный осмотр, выяснение жалоб, направление на дальнейшее обследование);
• Анализ мочи общий (специфических изменений нет, но могут обнаруживаться лейкоциты, ороговевшие чешуйки, эритроциты);
• Культуральное исследование (посев) мочи выполняется для определения наличия/отсутствия бактериальной инфекции и чувствительности возбудителя к препаратам. Возбудителя можно быстро и точно установить с помощью ПЦР, но чувствительность к лекарствам можно узнать только при культуральном исследовании;
• Тестирование на ИППП (методами ПЦР);
• Сонографию – УЗИ органов мочевыводящей системы и малого таза, проводится обязательно, поскольку относится к информативным методам, позволяющим не только оценить строение органов, но и установить различные отклонения (камни, полипы, опухоли и т.д.);
• Цистоскопию, относится к золотому стандарту, позволяет осмотреть состояние органов и состояние слизистой “изнутри” и провести биопсию. Во время цистоскопии на стенке мочевого пузыря видны шелушащиеся белые образования в виде бляшек или пятна. Отмечается отсутствие заметных грубых изменений эпителиального слоя мочевого пузыря. Уротелий может казаться бледнее и толще, чем обычно, с неровными границами и окружающей зоной эритемы;
• Биопсию, которая необходима, чтобы провести подробный гистологический анализ для подтверждения диагноза ороговевающей плоскоклеточной метаплазии уротелия и одновременно исключения других патологий, в первую очередь злокачественных. 

Тестирование на ИППП – метод ПЦР

Дифференциальный диагноз ороговевающей метаплазии уротелия

Дифференциальная диагностика лейкоплакии мочевыводящих путей проводится в отношении:

• малакоплакии мочевого пузыря;
• неопухолевые хронические гранулематозные поражения из-за хронической инфекции Escherichia coli у пациентов с ослабленным иммунитетом, обычно при наличии сахарного диабета или у реципиентов трансплантата;
• переходноклеточной карциномы;
• туберкулезного уретрита;
• мультифокальные или длинные стриктуры;
• обычно наблюдается обызвествление;
• кистозного уретрита;
• реактивные пролиферативные изменения уротелия, вызывающие множественные небольшие субэпителиальные кисты;
• веррукозной карциномы – хорошо дифференцированная опухоль с широким инвазивным ростом;
• плоскоклеточного рака (почечная лоханка, мочеточник и мочевой пузырь) – наблюдаются выраженная атипия, кровоизлияние, некроз;
• плоскоклеточной дисплазии – присутствует атипия клеток;
• карциномы уротелия in situ, наблюдается выраженная атипия при гистологии (но может быть неполной).

Карцинома уротелия in situ

Лечение лейкоплакии уротелия

Несмотря на то, что возможно спонтанное восстановление слизистой оболочки мочевого пузыря от плоскоклеточной метаплазии, обычным подходом является трансуретральная резекция мочевого пузыря. 

Терапевтическое лечение ороговевшей плоскоклеточной метаплазии является спорным, и в настоящее время для ее лечения не существует эффективной медикаментозной терапии. Медицинские методы, такие как пероральный прием витамина А, введение нитрата серебра или уксусной кислоты в мочевой пузырь, были опробованы, но каких-либо многообещающих результатов не отмечено. Антибиотики применяются только при выраженном воспалении, назначаются с учетом чувствительности и курсом. Они могут вызывать симптоматическую ремиссию, но не вызывают объективных изменений при плоскоклеточной метаплазии.

Применяется терапевтическое лечение с помощью инстилляций гиалуроновой кислоты, в некоторых случаях наблюдается улучшение, но результаты спорны. В настоящее время необходимы дальнейшие исследования, чтобы сформулировать адекватную методику терапевтического лечения этого необычного поражения слизистой оболочки мочевого пузыря.

Поскольку терапевтическое лечение пока не увенчалось успехом и недостаточно эффективно, фактически, пациенты подвергаются трансуретральной резекции, и во избежание цистэктомии требуется мультидисциплинарный подход. В последующем для определения наличия дисплазии должна выполняться ежегодная цистоскопия с множественными биопсиями. Такой ежегодный мониторинг необходим для ранней диагностики плоскоклеточной карциномы, а также визуализации верхней мочевой системы для выявления возможных осложнений, связанных с кератинизацией мочевого пузыря.

Цистоскопия

Радикальная цистэктомия предлагается в случаях втягивания мочевого пузыря, прогрессирования заболевания или у пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни более 10 лет. Плоскоклеточный рак, который ассоциируется с ороговевающей плоскоклеточной метаплазией, часто диагностируется на поздних стадиях, обычно не поддается лечению трансуретральным доступом. В этих случаях, проводится радикальная цистэктомия, прогноз плоскоклеточного рака может быть сходен с прогнозом обычной уротелиальной карциномы с онкоспецифической выживаемостью 57% через 5 лет.

Рекомендации для профилактики поражений уротелия

Таким образом, лейкоплакия мочевыводящих путей и мочевого пузыря в первую очередь считается предшествующим неоплазии или пренеопластическим поражением. Оно нуждается в особом наблюдении как из-за его потенциальной злокачественности, так и из-за возможных осложнений, вызванных прогрессирующей кератинизацией.

Учитывая, что воспалительные и инфекционные процессы предрасполагают, считаются возможными причинами метапластических изменений уротелия, рекомендуется использовать барьерные методы контрацепции, практиковать моногамные отношения и незамедлительно обращаться к урологу при первых признаках ИППП.

При наличии раздражителей мочевого пузыря, например, катетеров, камней или перенесенных операций, рекомендуется регулярное профилактическое обследование у уролога с применением УЗИ и цистоскопии.