Причиной возникновения мутаций может быть

Нейтральные мутации не приводят ни к положительным, ни к отрицательным эффектам. Человек не получит из-за них никаких суперспособностей, но и не будет болеть, не умрет раньше времени.

Другой пример — изменения в гене LRP5, который влияет на плотность костной ткани. В нем встречается как негативная мутация, повышающая склонность к остеопорозу, так и позитивная, которая, напротив, укрепляет кости, защищает их от травматических переломов и возрастной потери прочности.

Некоторые мутации дают клеткам преимущества: они быстрее размножаются, лучше выживают. Такие мутантные клетки постепенно вытесняют нормальные и образуют собственные «государства» на слизистой оболочке.

Соматические мутации тоже могут вызывать серьезные болезни. Масштабы последствий зависят от того, когда произошла соматическая мутация.

Мутации, которые приводят к раку, очень многообразны — это одна из главных проблем в борьбе со злокачественными опухолями.

Нельзя получить новое полезное свойство, изменив всего один ген. Потому что все свойства организма человека контролируются многими генами, взаимоотношения между ними зачастую непростые.

МУТАГЕНЕЗ (лат. mutatio изменение, перемена + греч. genesis происхождение, поколение) — процесс возникновения мутаций.

Основой мутаций являются первичные повреждения в молекуле ДНК, к-рые могут носить характер хим. модификаций отдельных азотистых оснований (напр., образование таутомерных форм урацила и аденина), изменения структуры ДНК в результате алкилирования (присоединения групп —CH3, —C2H3 — и др.) или дезаминирования азотистых оснований в молекуле ДНК.

При нарушении локального синтеза ДНК или недостатке неизмененных нуклеотидов (напр., предшественников тимина) может произойти такое первичное повреждение ДНК, как замена нормальных азотистых оснований в молекуле ДНК их аналогами. К первичным повреждениям ДНК относят также потерю или появление дополнительных азотистых оснований в ее полинуклеотидной цепи (напр., под действием акридинов). В молекуле ДНК под влиянием различных факторов (см. Мутагены) могут происходить разрывы ковалентных связей в одной или в обеих нитях или, наоборот, аномальные ковалентные связи могут образовываться между соседними азотистыми основаниями одной нити, появляются внутри- или межмолекулярные «сшивки» (напр., образуются димеры пиримидиновых оснований под действием ультрафиолетового излучения).

Важнейшим моментом в процессе появления мутаций является то, что между первичными повреждениями в молекуле ДНК и тем хим. изменением в ее структуре, к-рое характеризует данную мутацию, нет тождества. Первичное повреждение молекулы ДНК, вызванное действием мутагена, является лишь инициирующим звеном в процессе образования мутации (см.). Оно может превратиться в мутацию в результате сложного многоэтапного процесса или бесследно исчезнуть благодаря процессу репараций (см. Репарация генетических повреждений). При первичных повреждениях возможно изменение синтеза ДНК в месте повреждения, и после одного, двух или трех репликативных синтезов такой поврежденной ДНК может возникнуть мутация. Напр., при процессе замены оснований в результате таутомеризации комплементарная пара оснований А—T (аденин — тимин) при первом репликативном синтезе расходится в разные матрицы, в одной из них тимин нормально соединяется с А вновь синтеризуемой нити ДНК. Если А, отошедший в другую матрицу, претерпевает таутомеризацию (тА), то при синтезе новой нити ДНК он образует пару вместо Т с Ц (цитозином). При втором репликативном синтезе тА может перейти в нормальную форму (А) и образовать нормальную комплементарную пару А — Т, а ранее комплементарный ему Ц соединяется с Г (гуанином). В конечном счете одна из дочерних молекул ДНК в третьем поколении будет содержать вместо исходной пары оснований А — T пару Ц — Г. В том случае, если таутомеризуется цитозин (тЦ), пара Г — Ц оказывается замененной на пару А — Т. Такой тип замены оснований в молекуле ДНК, когда пурин заменяется пурином или пиримидин пиримидином, получил название тран-зиций. Замена пурина на пиримидин или пиримидина на пурин обозначается термином «трансверсия». Локальные ошибки при репликации ДНК могут быть вызваны не только таутомеризацией, но и стабильными аналогами оснований. Напр., в обычных условиях 5-бромурацил образует комплементарную пару с адени-ном, что не приводит к мутациям. В тех случаях, когда включение тимина во вновь синтезируемую цепь подавлено, 5-бромурацил может занять его место. Если 5-бромурацил подвергается енолизации, то он приобретает способность образовывать пару с Г. В результате этого пара А — T заменяется парой Г — Ц. Сходные явления наблюдают при дезаминировании азотистых оснований: дезаминированный аденин — гипоксантин (см.) образуют комплементарную пару уже не с тимином, а с цитозином, дезаминированный цитозин превращается в ура-цил, к-рый образует затем пару с аде-нином; дезаминированный гуанин становится ксантином, к-рый образует пару с цитозином, но связывается с ним двумя водородными связями.

Для получения экспериментальных мутаций используют влияние на ДНК азотистой к-ты, ультрафиолетового излучения и других мутагенов. Образование в полинуклеотидной цепи ДНК при действии УФ-лучей димера тимина может быть причиной локального нарушения синтеза ДНК. В этом случае при матричном синтезе новой полинуклеотидной цепи против димеров тимина матрицы в дочерней цепи остается незаполненная брешь или вставляются так наз. ошибочные основания: напр., вместо аденинов вставляются цитозины. Таким путем образуется новая измененная матрица, к-рая при последующем репликативном синтезе ДНК приведет к замене исходной пары А — T на пару Г — Ц.

Замена азотистых оснований может произойти и в покоящейся двунитчатой молекуле ДНК. Индуцированное УФ-облучением аномальное звено полинуклеотидной цепи ДНК «вырезается» соответствующей эндонуклеазой (см. Нуклеазы). При «застройке» возникшей бреши возможна ошибка репаративной) синтеза, особенно если в этом процессе участвует дефектная полимераза (см.) и в репарируемый участок ДНК вставляется неверное основание. В этом случае уже в первом матричном синтезе ДНК пара А — Т, напр., может быть заменена на пару Ц — Т, т. е. возникает трансверсия.

Мутантные гены, возникшие путем транзиций или трансверсий (т. е. в результате так наз. миссенсмута-ций), характеризуются способностью путем обратных замен переходить в исходные нормальные состояния.

Генетическое значение трансверсий и транзиций состоит в том, что они приводят к возникновению новых кодонов и являются причиной включения неверной аминокислоты в строящуюся полипептидную цепь белка (см. Генетический код).

Изменение смысла кодона может стать причиной наследственной патологии. Так, трансверсия тимина на аденин в триплете Ц — T — Ц, кодирующего в норме включение остатка глутаминовой к-ты в 6-е положение бета-цепи гемоглобина (см.), является причиной замены остатка указанной аминокислоты на остаток валина. В результате синтезируется аномальный HbS (см. Гемоглобин, гемоглобины нестабильные).

В том случае, когда последовательность нуклеотидов, обеспечивающая запись наследственной информации в гене, нарушается в результате потерь или вставок отдельных нуклеотидов, возникают своеобразные мутации, названные «сдвигом рамки чтения информации». Красители акридинового ряда обладают способностью внедряться между азотистыми основаниями в молекуле ДНК, раздвигая их на расстояние, примерно в 2 раза превышающее нормальное. Азотистые основания отстоят друг от друга в молекуле ДНК на 0,34 нм, а после внедрения акридина между разделенными им основаниями расстояние это возрастает до 0,7 нм. Поскольку поли-нуклеотидная нить-матрица растягивается на длину одного нуклеотида, во время синтеза на такой матрице в дочернюю нить встраивается или теряется одно азотистое основание. Механизм вставок и потерь нуклеотидов может быть разным, в частности, при наличии в молекуле ДНК близко расположенных повторяющихся кодонов. При «разрезании» эндонуклеазами одной из нитей молекулы у такого повтора ^ одно-нитевой участок, содержащий два повтора, отходит от оппозитной нити. Затем происходит ошибочное соединение первого повтора из отошедшего участка нити со вторым повтором в нормальной оппозитной нити. Застройка бреши удлиняет одну нить на величину бреши, что ведет в первом же репликативном синтезе ДНК к появлению вставки в одной из дочерних молекул ДНК. В том случае, если отошедший участок «откусывается» нуклеазой, может произойти спаривание повторов на участке нормальной нити. Это укорачивает оппозитную нить на величину бреши, возникшей в результате «откусывания» отошедшего участка. Становясь матрицей, такая укороченная нить обеспечивает появление делеции (см.) в первом же репликативном синтезе ДНК.

Характерной чертой механизма появления миссенс-мутаций и мутаций сдвига рамки чтения является то, что исходное изменение синтеза ДНК касается только одной нити ДНК. Это приводит к тому, что лишь одна половина потомков измененной клетки несет мутацию. Мозаичность изменения молекулы ДНК создает мозаичность фиксирования мутации. Такой механизм М. не является универсальным. В тех случаях, когда все потомки измененной клетки обладают мутацией, наследуемые изменения носят названия полных мутаций, для появления к-рых молекула ДНК до ее репликации должна иметь комплементарное изменение в обеих полинуклеотидных нитях. Однако первичные повреждения в покоящейся молекуле ДНК, как правило, возникают в одной из ее нитей. Было сделано предположение, что в переносе повреждения на вторую нить большую роль играют ферменты, участвующие в репарации. Такой перенос в условиях образования полных мутаций приводит к появлению миссенс-мутаций и так наз. мутаций сдвига рамки чтения. В 1966 г. Фриз (Е. В. Freese) и соавт, предложили гипотетическую модель такого переноса для случаев, когда одновременно возникают независимые друг от друга повреждения в обеих нитях ДНК. Одно из этих повреждений имеет мутагенный, другое — инактивирующий характер, т. е. это повреждение в ДНК блокирует синтез дочерней молекулы и этим вызывает гибель клетки. После удаления инактивирующих повреждений в молекуле ДНК ферментами так наз. темновой репарации происходит восстановление нормальной структуры ДНК. По мнению авторов гипотезы, мутагенное повреждение способно индуцировать комплементарное изменение в другой нити, когда оно оказывается напротив бреши, образуемой при «вырезании» инактивирующего повреждения из оппозитной нити молекулы ДНК. Н. П. Дубинин считает (1968), что появление мутации является следствием образования бреши в нормальной нити ДНК в результате «вырезания» участка молекулы, оппозр1тного первому повреждению, локализованному в другой нити. Для разрезания молекулы ДНК необходимо последующее «вырезание» повреждения, что приводит к наложению брешей из двух нитей друг на друга. Таким же может быть механизм возникновения полных точечных мутаций, если перед «вырезанием» повреждения в полинуклеотидной нити произойдет застройка первой бреши.

Структурные перестройки хромосом — аберрации — могут происходить в пределах одной хромосомы, между гомологичными и негомологичными хромосомами. Процесс фиксирования структурных мутаций хромосом определяется в основном поперечными разрывами хромосом и хроматид (см. Хромосомы) и воссоединением возникших фрагментов, в результате к-рого может произойти полное восстановление исходной структуры хромосомы или возникнуть концевые нехватки, интерстициальные делеции, дупликации, инверсии или транслокации. Мутагены могут вызвать разрывы одной или нескольких хромосом. Возможно различное число разрывов в одной хромосоме, они могут локализоваться в одном (так наз. парацентрические, или гомо-брахиальные, разрывы) или обоих (так наз. перицентрические, или ге-теробрахиальные, разрывы) плечах хромосом. В нек-рых случаях разрывы захватывают гомологичные плечи гомологичных хромосом (так наз. аллелобрахиальные разрывы). Предпосылкой к возникновению хро-матидных аберраций является ауторедупликация хромосом в фазе S в две хроматиды. Поперечный разрыв может захватить одну хроматиду и привести к потере фрагмента, лишенного центромера. Поперечные разрывы двух хроматид являются причиной транслокаций, неправильного воссоединения возникших фрагментов и как следствие этого — образования дицентрических хроматид, ацентрических фрагментов и других видов хромосомных мутаций. Для мутаций хроматидного типа, возникающих на основе димеров тимина, образовавшихся в одной нити покоящейся молекулы ДНК, их фиксация связана с действием целого ряда факторов: «вырезание» повреждений ферментами темновой репарации, разрезание расположенных против брешей однонитевых участков ДНК, репликация ДНК, од-нонитевая рекомбинация. Разное сочетание этих факторов ведет к появлению хроматидных или изохрома-тидных делеций.

При экспериментальном получении полиплоидов широко используют антимитотические агенты, нарушающие течение митоза. Особое значение имеет так наз. колхицино-вый митоз, или К-митоз. В этом случае благодаря блокированию образования веретена деления колхицином все пары хромосом не расходятся.

В результате после синтеза ДНК все хроматиды остаются внутри не-разделившейся клетки. Число хромосом в клетке после К-митоза удваивается.

Способность к М. является одним из свойств организма, и поэтому он контролируется генетически. Действие генов создает те биохим, условия в клетке, к-рые обеспечивают оптимальную частоту мутаций при данных условиях. В случае появления мутаций, нарушающих функционирование генов, обеспечивающих оптимальное протекание М, возникает усиление или ослабление М. Минимальный участок гена (нуклеотидную пару), изменение к-рого ведет к образованию мутации, обозначают как единицу мутации — мутон.

Участие фермента ДНК-полимеразы в нормальном синтезе молекул ДНК и ферментов, катализирующих реакции репарации и обеспечивающих защиту молекул ДНК, связано с действием целого ряда генов. Мутации этих генов, изменяя действие ферментов, изменяют и процесс М. Эти явления хорошо изучены у бактерий и человека. В 1870 г. М. Капоши описал ксеродерму пигментную (см.), причиной к-рой, как установили позднее, было генетически детерминированное отсутствие синтеза ферментов темновой репарации ДНК, поэтому димеры тимина в молекулах поврежденной УФ-излучением ДНК не вырезались, что объясняло повышенную чувствительность клеток кожи к УФ-свету, в ряде случаев приводившую к раку кожи.

Для бактериофага Т4 было показано, что мутация в гене, кодирующем синтез ДНК-полимеразы, приводит к нарушению ее работы, в результате чего происходит подстановка неверных азотистых оснований при синтезе ДНК и увеличение числа мутаций.

Генетический контроль касается не только генов в целом, но и отдельных частей гена. Это выражается в наличии так наз. горячих точек. Еще в 1930 г. Н. П. Дубинин при изучении М. показал наличие высо-комутабельных центров (сайтов), т. е. «горячих точек», внутри гена. В 1955—1961 гг. Бензер (S. Benzer) обнаружил «горячие точки» в области r2 фага Т4, в к-рой ок. 40% естественных мутаций возникло лишь в двух сайтах, один из к-рых локализован в цистроне А, другой — в цистроне В. «Горячие точки» могут быть обусловлены повторами в гене пары А — Т. В этом случае неравный кроссинговер (см. Рекомбинация), вызывая дупликации (см.) и делеций, индуцирует мутации сдвига рамки чтения.

Обычно частота мутаций отдельных генов невелика (10-3 — 10-5 или меньше), однако обнаружены гены, к-рые в естественных условиях обладают высокой способностью к М. Такие гены получили название мутабельных или лабильных. Они изучены у нек-рых животных и растительных организмов (дрозофилы, кукурузы и др.). При массовом появлении соматических мутаций организм представляет собой генотипическую мозаику. Многие растения имеют мозаичность по окраске цветов и листьев, что объясняется мутабельностью генов в соматических клетках.

Высокая мутабельность может индуцироваться действием генов, получивших название генов-мутаторов. Изменяя активность ферментных систем в клетке, гены-мутаторы ускоряют частоту мутаций во всем генотипе или в отдельных генах. Впервые гены-мутаторы у дрозофилы обнаружили Демерек (М. Demerec, 1937) и Г. Г. Тиняков (1939).

Ген-мутатор для бактерии Е. coli описан Цаменхофом (S. Zamenhof). Этот ген локализован в хромосоме бактерии вблизи гена, контролирующего биосинтез аминокислоты лейцин (см.). В результате действия этого гена-мутатора 15% всех бактериальных клеток оказывалось мутантами, т. е. увеличилась мутабельность всей массы генов в клетке бактерии, что свидетельствовало о не-специфичности действия гена-мутатора.

В 1949 г. Новик (A. Novick) и Сцилард (Z. Szilard) в опытах на бактериях открыли вещества, подавляющие частоту мутаций, к-рые они назвали антимутагенами. Известен целый ряд генов, к-рые понижают интенсивность М. Они выступают как внутренние антимутагены, являясь частью механизма генотипического контроля над мутабель-ностью. Гены-антимутаторы, положительно влияя на деятельность ДНК-полимеразы, уменьшают число ошибок при репликации.

Все это показало, что при действии одного комплекса генов уровень М. может быть повышен, при другом наборе генов — понижен. Вместе с тем очевидно, что частота мутаций не безразлична для сохранности вида. Высокий уровень М. ведет к нарушению наследственности (см.). Резко пониженная частота мутирования лишает популяции полезных наследственных изменений, нужных для эволюции и жизни организмов.

Это свидетельствует о том, что уровень М. в популяциях не может быть случайным. Под влиянием факторов, создающих необходимый генотипический контроль в каждом из видов, формируется оптимальная суммарная частота появления мутаций, что является приспособительным, адаптивным признаком вида.

Библиография: Ауэрбах Ш. Проблемы мутагенеза, пер. с англ., М., 1978; Бочков Н. П. Генетика человека, М., 1978; Дубинин Н. П. и Пашин Ю. В. Мутагенез и окружающая среда, М., 1978.

Н. П. Дубинин.