Причиной анемии у человека может быть мутация в гене гемоглобина

Гемоглобинопатия – аномальные варианты гемоглобина

Гемоглобинопатия — это наследственные заболевания с единой проблемой — образованием аномальной формы гемоглобина, например, серповидноклеточная анемия S и талассемия.

Гемоглобинопатии носят эндемический характер — они возникают в определенном географическом районе, например, в Средиземноморье, Африке, Юго-Восточной Азии. В нашей стране они тоже встречаются.

Что такое гемоглобинопатия

Гемоглобинопатии — это заболевания, вызванные выработкой и присутствием аномальной формы гемоглобина.

Гемоглобин состоит из гема (частей, содержащих железо) и глобина (частей белка, состоящих из аминокислотных цепей). Молекулы гемоглобина (Hb или Hgb) находятся в красных кровяных тельцах. Их задача — связывать кислород в легких и передавать его тканям и органам, где они его выделяют.

Строение гемоглобина Строение гемоглобина

Существует несколько типов цепей глобина: альфа, бета, дельта и гамма.

Типы нормального гемоглобина:

  • A — HbA: составляет около 95-98% от общего гемоглобина у взрослых людей. Он содержит 2 альфа (α) цепи и две бета (β) цепи.
  • A2 — HbA2: составляет около 2-3% от общего гемоглобина. Он содержит 2 цепи альфа (α) и две цепи дельта (δ).
  • F (HbF): составляет около 2% от общего гемоглобина взрослого человека. Он содержит 2 альфа (α) цепи и две гамма (γ) цепи. Этот гемоглобин в основном вырабатывается у плода, его производство значительно снижается вскоре после рождения и достигает уровня взрослого человека в течение 1-2 лет.

К гемоглобинопатиям относятся: структурные варианты гемоглобина, гемоглобин S, серповидноклеточная анемия, гемоглобинопатия C, гемоглобинопатия E, талассемия, гемоглобин Бартс, наследственная персистенция гемоглобина плода.

Причины развития гемоглобинопатии

Гемоглобинопатии возникают в случае генетических изменений генов глобина, которые приводят к изменению аминокислот, составляющих белок глобина. Эти изменения влияют на:

  • структуру гемоглобина, например, гемоглобин S, который вызывает серповидно-клеточную анемию;
  • его поведение;
  • количество продуцируемого вещества (талассемия);
  • стабильность.

Серповидно-клеточная анемия Серповидно-клеточная анемия

Существует четыре гена, кодирующих цепь альфа-глобина, и два гена, кодирующих цепь бета-глобина. Наиболее частым заболеванием, связанным с изменением альфа-цепи, является альфа-талассемия. Его тяжесть зависит от количества пораженных генов.

Талассемия характеризуется снижением продукции одной из цепей глобина, дисбалансом между альфа- и бета-цепями в гемоглобине A (альфа-талассемия) или увеличением малых форм, таких как Hb A2 или Hb F (бета-талассемия).

Изменения бета-цепей гемоглобина являются врожденными, аутосомно-рецессивными. Это означает, что больной человек должен иметь две дефектные копии гена, каждая от одного из родителей. Если один ген нормален, а другой дефектен, человек гетерозиготен, и мы называем его носителем. Аномальный ген может быть передан любому из потомков. Если рассматриваемый человек является гетерозиготным носителем, он может не иметь никаких симптомов и носительство не влияет на его здоровье.

Если происходят две модификации одного и того же бета-гена, человек гомозиготен по этому гену. Его организм может производить дефектный гемоглобин — возникает гемоглобинопатия с симптомами и потенциальными осложнениями. Степень тяжести зависит от генетической мутации и варьируется от случая к случаю. Копию гена можно передать потомству.

Если два аномальных бета-гена являются врожденными, человек является двойным, смешанным гетерозиготным. У него будут симптомы одной или обеих гемоглобинопатий. Один из аномальных бета-генов будет передаваться каждому из потомков.

Были идентифицированы сотни гемоглобинопатий в бета-цепях. Хотя лишь некоторые из них являются общими и клинически значимыми.

Клинические признаки и симптомы

Признаки и симптомы различаются по типу гемоглобинопатии и возможному сочетанию нескольких гемоглобинопатий. Некоторые приводят к усилению распада эритроцитов (гемолизу), уменьшению их общего количества и развитию анемии.

Клинические признаки включают:

  • слабость, утомляемость;
  • недостаток энергии;
  • желтуха;
  • бледность кожи.

Утомляемость Утомляемость

К серьезным клиническим признакам относятся:

  • приступы сильной боли;
  • удушье;
  • увеличение селезенки;
  • нарушения роста у детей;
  • боль в верхней части живота (вызванная желчными камнями).

Удушье Удушье

Общие гемоглобинопатии

Красные кровяные тельца, содержащие аномальный гемоглобин, могут не переносить кислород достаточно эффективно. Они могут разрушаться раньше (чем в здоровых клетках крови) и развиваться гемолитическая анемия. Выявлены сотни гемоглобинопатий, но лишь некоторые из них являются общими и клинически значимыми.

Одной из наиболее распространенных гемоглобинопатий является серповидно-клеточная анемия с присутствием гемоглобина S. Это приводит к изменению формы — серповидно-клеточной — эритроцитов и снижению их выживаемости. Гемоглобин С может вызвать легкую гемолитическую анемию. Гемоглобин E обычно не приводит к развитию каких-либо или только очень легких клинических симптомов.

  • Талассемия: самая распространенная генетическая аномалия в мире. Она часто встречается в Средиземноморье, на Ближнем Востоке и в Юго-Восточной Азии. Более легкая форма талассемии также встречается, например, у людей, родившихся в Чехии.
  • Гемоглобин S: это основной гемоглобин людей с серповидно-клеточной анемией. В среднем эта мутация есть в одном из двух бета-генов у 8% американцев и африканцев. Возникновение этих мутаций в наших широтах встречаеся редко. Пациенты с заболеванием HbS имеют две аномальные цепи бета (b s) и две нормальные цепи альфа (a). Когда эритроциты, содержащие гемоглобин S, подвергаются действию пониженного количества кислорода (как это может быть в случае повышенной физической нагрузки или инфекционного заболевания легких), они деформируются, принимая форму полумесяца. Серповидные эритроциты могут блокировать периферические кровеносные сосуды и вызывать нарушения кровотока и боль. У них пониженная способность переносить кислород и более короткий срок жизни. Одна копия б не вызывает клинических проявлений, если не сочетается с другой мутацией гемоглобина, такой как HbC (b C) или бета-талассемия.
  • Гемоглобин C: около 25% жителей Западной Африки и 2-3% афроамериканцев гетерозиготны по гемоглобину C (у них есть одна копия B C). Но заболевают только гомозиготные люди с обоими дефектными генами (b C). Обычные симптомы — легкая гемолитическая анемия с небольшим или средним увеличением селезенки.
  • Гемоглобин E: вторая по распространенности гемоглобинопатия в мире с изменением бета-цепей. Патология очень часто встречается в Юго-Восточной Азии, особенно в Камбодже, Лаосе и Таиланде, а также частично в Северо-Восточной Азии. Есть случаи и в нашей стране. Люди с гомозиготным Hb E (две копии b E) обычно имеют легкую гемолитическую анемию, микроциты (маленькие красные кровяные тельца) и слегка увеличенную селезенку. Одна копия гемоглобина E не вызывает клинических признаков, если не сочетается с другой мутацией, такой как одна из бета-талассемии.
Читайте также:  Лейкоциты в моче 500 причины

Талассемия Талассемия

Необычные гемоглобинопатии

Существует ряд гемоглобинопатий, некоторые из которых не проявляются — они не вызывают никаких клинических признаков или симптомов. Другие, в свою очередь, влияют на функциональность и / или стабильность молекулы гемоглобина. Примерами являются гемоглобин D, гемоглобин G, гемоглобин J, гемоглобин M и гемоглобин Constant Spring. Мутации в гене альфа-цепи глобина приводят к образованию аномально длинных альфа (а) цепей, которые вызывают нестабильность в молекуле гемоглобина.

Другие примеры мутаций бета-цепи:

  • Гемоглобин F: Hb F в основном вырабатывается в организме будущего ребенка (плода), и его функция заключается в переносе кислорода в среде с низким содержанием кислорода. Продукция гемоглобина F снижается сразу после рождения и стабилизируется на уровне взрослого человека до 1-2 лет. Гемоглобин F может быть повышен при некоторых врожденных заболеваниях. При бета-талассемии его уровень может быть нормальным или повышенным, но часто повышен при серповидно-клеточной анемии и сочетании серповидно-клеточной анемии с бета-талассемией. Пациенты с серповидно-клеточной анемией и повышенным Hb F часто имеют более легкое течение болезни, поскольку Hb F предотвращает серповидное движение красных кровяных телец. Уровни Hb F повышены в редком состоянии, называемом врожденным постоянством выработки гемоглобина плода (HPFH). Люди с повышенным уровнем гемоглобина F не имеют клинических признаков. HPFH вызывается разными генными мутациями у разных этнических групп. Hb F также может быть повышен при некоторых приобретенных состояниях, влияющих на выработку красных кровяных телец. Например, лейкемия и миелопролиферативные заболевания часто сопровождаются небольшим повышением уровня гемоглобина F.
  • Гемоглобин H: HbH — это аномальный гемоглобин, который возникает в некоторых случаях альфа-талассемии. Его образование является ответом на фундаментальный недостаток альфа (а) цепей. Hb H состоит из четырех цепей бета (b) глобина. Хотя каждая из цепей бета-глобина нормальна, комплекс из четырех цепей бета нормально не функционирует. Обладает повышенным сродством к кислороду, плохо выделяет кислород клеткам тканей. Присутствие гемоглобина H также связано со значительным распадом эритроцитов (гемолизом), который возникает в результате осаждения нестабильного гемоглобина внутри красных кровяных телец.
  • Hemoglobin Barts: Hb Barts вырабатывается в организме будущего ребенка с альфа-талассемией при условии, что все четыре гена, отвечающие за производство гемоглобина альфа, отсутствуют. Таким образом, не может образовываться гемоглобин HbA, HbA 2 и HbF. Гемоглобин Бартс состоит из четырех гамма (g) цепей и имеет высокое сродство к кислороду. Это состояние несовместимо с жизнью и обычно приводит к внутриутробной гибели плода.

Некоторые люди могут унаследовать два гена с разными мутациями, каждый от одного из родителей. Таких людей называют двойными или смешанными гетерозиготами.

Обследование: лабораторные тесты

Исследование на гемоглобинопатию проводится в следующих случаях:

  • Выявление гемоглобинопатий у бессимптомных родителей больных детей.
  • Выявление гемоглобинопатий у пациента с необъяснимой анемией, микроцитозом и / или гипохромией. Анализ может быть выполнен как часть теста на анемию.
  • Скрининг на гемоглобинопатии у новорожденных — только в США и некоторых регионах с повышенной заболеваемостью.
  • Пренатальный скрининг проводится в некоторых регионах с высокой частотой гемоглобинопатий (особенно в Африке).

На результаты тестов на гемоглобинопатию может повлиять переливание крови. Поэтому после переливания крови, прежде чем сдать анализ, пациенту следует подождать несколько месяцев. Тем не менее пациентам с серповидно-клеточной анемией после переливания крови рекомендуется сдать анализ крови, чтобы увидеть, достаточно ли гемоглобина в крови, и снизить риск повреждения организма серповидными эритроцитами.

Обследование гемоглобинопатий основано на обнаружении и оценке «нормальности» эритроцитов и гемоглобина в эритроцитах, а также на исследовании конкретной мутации гена. Каждый из тестов является частью головоломки, предоставляющей важную информацию о том, какая гемоглобинопатия присутствует. Для проверки гемоглобинопатии используются следующие тесты:

  • Анализ крови. Анализ крови дает быструю информацию о клетках, циркулирующих в крови. Помимо прочего, результаты анализа крови показывают, сколько красных кровяных телец (эритроцитов) содержится в крови, какого они размера и формы, а также сколько там гемоглобина. Размер эритроцита определяет средний объем эритроцитов (MCV). Обнаружение пониженного MCV (микроцитоз, наличие небольших эритроцитов) часто сначала указывает на возникновение талассемии. Если MCV низкий и дефицит железа исключен, пациенты могут быть носителями талассемии или гемоглобинопатии, которые также вызывают микроцитоз (например, HbE).
  • Анализ ДНК. Этот анализ используется для скрининга мутаций и делеций в альфа- и бета-областях глобиновых генов. Иногда обследуются все члены семьи. Задача в том, чтобы определить конкретный тип мутации, встречающейся в семье, и выявить всех носителей. ДНК-тесты не являются обычным тестом, но они могут помочь диагностировать гемоглобинопатию и выявить носителей.
  • Мазок периферической крови (микроскопический дифференциальный подсчет лейкоцитов, считываемый по мазку периферической крови). Тест проводится путем формирования тонкого слоя крови на предметном стекле и окрашивания его специальными красителями. Образец крови, обработанный таким образом, затем оценивается лаборантом под микроскопом. Специалист определяет количество и тип белых и красных кровяных телец и тромбоцитов. Оценивает, являются ли они нормальными и зрелыми.
Читайте также:  Орви может быть причиной замершей беременности

Анализ крови Анализ крови

При гемоглобинопатии эритроциты могут быть в следующих формах:

  • Микроциты (меньше нормального).
  • Гипохромные (более бледные, с пониженным гемоглобином).
  • Разных размеров (анизоцитоз) и формы (пойкилоцитоз, например, серповидно-клеточные клетки).
  • С ядром (в незрелых эритроцитах) или с включениями.
  • С неравномерным распределением гемоглобина (клетки-мишени, которые под микроскопом выглядят как «бычий глаз»).

Наличие более высокого процента аномально выглядящих эритроцитов означает более высокую вероятность наличия заболевания.

С помощью тестов на гемоглобинопатию и их комбинаций можно диагностировать наиболее распространенные гемоглобинопатии. Эти тесты могут помочь выявить пациентов с сочетанием различных гемоглобинопатий (смешанные гетерозиготы).

Лечение гемоглобинопатии

В настоящее время гемоглобинопатии — неизлечимые заболевания. Но возможно устранять симптомы заболевания. Цель — облегчить боль и минимизировать возможные осложнения. Также существуют лекарства, повышающие уровень гемоглобина F, что облегчает некоторые симптомы.

Однако исследования и поиск более безопасных и эффективных методов лечения все еще продолжается. В будущем для восстановления мутированного гена можно будет использовать трансплантацию стволовых клеток или генную терапию. Для того чтобы эти методы могли широко использоваться в будущем, необходимы дальнейшие обширные исследования.

Источники: БЕРТИС, Калифорния, ЭШВУД, Эр., Брунс, Делавэр, (ред.), Учебник Тиц по клинической химии и молекулярной диагностике. 4-е издание Луи: Эльзевье-Сондерс, 2006; LOTHAR, T. Клиническая лабораторная диагностика. Франкфурт: TH-Books, 1998; MASOPUST, J. Клиническая биохимия — требования и оценка биохимических исследований, часть I. и часть 2, Прага: Каролинум, 1998; RACEK, J., et al. Клиническая биохимия. 2. переработанное издание, Прага: Гален, 2006; Каспер Д.Л., Браунвальд Э., Фаучи А.С., Хаузер С.Л., Лонго Д.Л., редакторы Джеймсон Д.Л., 2005.

Источник

Нутригенетика: «железный» человек

Железодефицитная анемия до сих пор остается одной из самых актуальных медицинских проблем: около 5% всего населения нашей планеты имеют сниженный гемоглобин.

8304 • • 31.07.2019

Автор: Elenade/www.shutterstock.com

Анемия всегда сопровождается упадком физических сил, плохим настроением и снижением умственных способностей. В детстве она сопровождается задержкой психического и физического развития, частыми инфекционными заболеваниями. В более старшем возрасте человек ощущает мышечную слабость, усталость и одышку при физических нагрузках, быструю утомляемость, раздражительность, невозможность фокусироваться на делах/заданиях. Во время беременности одновременно страдают и мать — у нее постоянная слабость, нарушение сердечного ритма, и плод — у него задержка внутриутробного развития.

Такое разнообразие проявлений связано с тем, что железо играет ключевые роли во многих процессах:

1. железо входит в состав гемоглобина и миоглобина, к нему прикрепляется молекула кислорода и таким образом кислород попадает во все органы и мышцы;

2. железо регулирует специализацию клеток иммунной системы (нейтрофилы, Т-клетки);

3. железо является компонентом системы ферментов цитохрома внутри клетки, участвует в продукции АТФ (основная энергетическая валюта в нашем организме);

4. железо необходимо для синтеза многих ферментов, гормонов, аминокислот.

Путь от тарелки до клетки

Прежде чем перейти к генетике этого заболевания, необходимо разобраться в том, какой путь проходит железо в организме и какую роль этот элемент играет в поддержке нашего хорошего самочувствия.

Железо поступает к нам в организм в двух формах: как гемовое железо с продуктами животного происхождения и как негемовое железо с зеленью, крупами, овощами и фруктами.

Гемовое железо — это то железо, которое входит в структуру белка (гема) и имеет заряд 2+. Именно эта химическая особенность обуславливает хорошую усвояемость гемового железа. Негемовое железо, как правило, имеет заряд 3+ и усваивается хуже.

Читайте также:  По какой причине могут болеть на спине ребра

В среднем, человек потребляет около 10-15 мг железа в день, а усваивается организмом всего 1-1,5 мг в день. У беременных физиологическая потребность в железе выше, всасывается железо у них активнее и усваивается до 4 мг в сутки.

Всасывание происходит в тонком отделе кишечника, гемовое железо транспортируется внутрь клетки слизистой кишечника при помощи гемового белкового переносчика 1-го типа (HCP1, heme carrier protein 1). Если негемовое железо имеет заряд 3+, то его сначала окисляет специальный фермент (ферриредуктаза) до состояния железо 2+, и затем уже оно транспортируется дивалентным металлотранспортером (DMT, divalent l transporter). Далее железо 2+ может транспортироваться в кровоток при помощи транспортера — ферропортина, и сразу же окисляется до железа 3+. После этого железо подхватывает белок трансферрин, он переносит железо до органов, где складируется этот элемент (селезенка, костный мозг, клетки кишечника). Чтобы железо попало внутрь «склада», трансферрин должен связаться с трансферриновыми рецепторами. Хранится железо в форме ферритина.

Система хранения железа достаточно гибкая: если железа не хватает или в нем повышается потребность (например, беременность, кровопотери), то железо активнее транспортируется в кровоток ферропортином. При обратной ситуации — переизбытка железа — клетками печени активнее синтезируется гепцидин, который снижает активность ферропортина, и, таким образом, железо поступает в кровоток в меньших количествах.

Регуляция синтеза гепцидина — это отдельный вопрос, на котором необходимо остановиться. Гепцидин синтезируется в клетках печени и его уровень зависит от уровня железа.

1. «достаточно железа — синтезируется больше гепцидина — уменьшается абсорбция железа», в этой цепочке участвует система белков BMP-SMAD, которая находится на поверхности клеток печени. При условии недостаточного количества железа цепочка работает в обратную сторону: синтезируется меньше гепцидина, и железо всасывается лучше.

2. «воспаление — повышается синтез гепцидина — уменьшается абсорбция железа», эта цепочка регулируется при помощи пути JAK-3. Когда в организме присутствует любое воспаление (инфекции, любое хроническое заболевание), то уровень интерлекига-6 повышается, этот интерлейкин связывается с одноименным рецептором, активируется JAK, и увеличивается синтез гепцидина.

Генетика и железодефицитная анемия

Терапия железодефицитной анемии, которая связана с недостаточным потреблением, не представляет сложности для терапии. Современные препараты железа хорошо усваиваются, правильный режим дозирования, позволяет перекрыть дефицит и восполнить запасы железа. Исключение и терапия заболеваний, которые спровоцировали развитие дефицита железа, также приводят к нормализации обмена железа.

Однако в некоторых случаях не получается достичь компенсации железодефицитной анемии. Тогда ставится диагноз «рефрактерная железодефицитная анемия». Данный вид анемии связан с генетическим дефектом одного из белков, который участвует в регуляции уровня гепцидина. Белок называется матриптаза-2, кодирует его ген Tmp6.

Впервые роль этого гена была доказана на линии мышей, у которых был полностью отключен ген Tmp6. Это сопровождалось микроцитарной анемией (при этом состоянии в крови пациента циркулируют маленькие эритроциты, и их недостаточно), снижением уровня железа при обычной диете. Также у таких мышей был отмечен более высокий уровень гепцидина и сниженное количество транспортеров железа-ферропортина.

Было установлено, что матриптаза-2 в нормальном состоянии (без мутации) при недостатке железа должна посылать сигнал в ядро для уменьшения синтеза гепцидина и более активного всасывания железа. А у мутантных мышей гепцидина было слишком много, и железо не всасывалось в достаточном количестве.

У людей было выявлено 45 клинически значимых мутаций в Tmp6 . Вне зависимости от мутации симптомы анемии у пациентов не отличались: у всех пациентов был низкий гемоглобин, ферритин, высокий уровень гепцидина и плохой ответ на таблетированные препараты железа. Как правило, диагноз рефрактерной железодефицитной анемии ставится с детства.

Лечение рефрактерной железодефицитной анемии

На сегодняшний день нет специализированного лечения для генетической анемии. Самое главное: установить правильный диагноз, это позволит проводить адекватную терапию. Пациенты с мутацией в гене Tmp6 плохо отвечают на таблетированные препараты железа, более результативно их лечение при введении внутривенных препаратов железа.

На сегодняшний день проводится поиск более эффективных препаратов терапии. Основная мишень — гепцидин. Исследуется два механизма:

1. снижение уровеня гепцидина за счет подавления уровня экспрессии гена Tmp6. До клинических испытаний дошло 11 препаратов, включая моноклональные антитела, витамины D2 и D3, тестостерон, куркумин и другие.

2. ингибирование гепцидина, то есть снижение его активности. До клинических исследований дошло 3 препарата.

Данные исследования проводятся с 2011 года, и, вполне вероятно, что в ближайшее время для пациентов появится специализированная эффективная терапия.

На сегодняшний день рефракторная железодефицитная анемия остается, как правило, вне поля зрения врачей. Это связано с пробелами в диагностике. Таким образом, пациенты годами получают неэффективную терапию и страдает качество их жизни. Поэтому внедрение генетического тестирования, разработка новой адекватной терапии позволят пациентам с самого раннего возраста избежать железодефицитного состояния, ведь железо обеспечивает физическое и психическое здоровье, интеллектуальное развитие и активную полноценную жизнь.

Авторы:

Соавторы:

Источник