Повышенный белок и красная моча

Белок в моче – методы определения и границы нормы (современное состояние проблемы)

ЮНИТЕКА:

Анализ мочи:

26.02.2009

Куриляк О.А., к.б.н.

В норме белок выделяется с мочой в относительно небольшом количестве, обычно не более 100-150 мг/сут.

Суточный диурез у здорового человека составляет 1000-1500 мл/сут; таким образом, концентрация белка в физиологических условиях составляет 8-10 мг/дл (0,08-0,1 г/л).

Общий белок мочи представлен тремя основными фракциями — альбуминами, мукопротеинами и глобулинами.

Альбумин мочи — это та часть альбумина сыворотки крови, которая была профильтрована в клубочках и не была реабсорбирована в почечных канальцах; в норме экскреция альбумина в моче составляет менее 30 мг/сут. Иным главным источником белка в моче служат почечные канальцы, особенно дистальная часть канальцев. Эти канальцы секретируют две третьих общего количества мочевого белка; из этого количества примерно 50% представлено гликопротеидом Тамма‑Хорсфалла, который секретируется эпителием дистальных канальцев и играет важную роль в формировании мочевых камней. Иные белки присутствуют в моче в незначительном количестве и происходят из профильтровавшихся через почечный фильтр низкомолекулярных белков плазмы, которые не реабсорбируются в почечных канальцах, микроглобулинов из эпителия почечных канальцев (RTE), а также простатического и влагалищного отделяемого.

Протеинурия, то есть увеличение содержания белка в моче — один из наиболее значимых симптомов, отражающий поражение почек. Однако и целый ряд других состояний также может сопровождаться протеинурией. Поэтому различают две основные группы протеинурий: почечную (истинную) и внепочечную (ложную) протеинурию.

При почечной протеинурии белок проникает в мочу непосредственно из крови вследствие повышения проницаемости гломерулярного фильтра. Почечная протеинурия часто встречается при гломерулонефрите, нефрозе, пиелонефрите, нефросклерозе, амилоидозе почек, различных формах нефропатий, например нефропатии беременных, лихорадочных состояниях, гипертонической болезни и т.д. Протеинурия может обнаруживаться и у здоровых людей после тяжелых физических нагрузок, переохлаждения, психологического стресса. У новорожденных в первые недели жизни наблюдается физиологическая протеинурия, а при астении у детей и подростков в сочетании с быстрым ростом в возрасте 7-18 лет возможна ортостатическая протеинурия (в вертикальном положении тела).

При ложной (внепочечной) протеинурии источником белка в моче является примесь лейкоцитов, эритроцитов, клеток эпителия мочевых путей уротелия. Распад этих элементов, особенно резко выраженный при щелочной реакции мочи, приводит к попаданию белка в мочу, уже прошедшую почечный фильтр. Особенно высокую степень ложной протеинурии дает примесь крови в моче, при профузной гематурии она может достигать 30 г/л и более. Заболевания, которые могут сопровождаться внепочечной протеинурией — мочекаменная болезнь, туберкулез почки, опухоли почки или мочевых путей, циститы, пиелиты, простатиты, уретриты, вульвовагиниты.

Клиническая классификация включает легкую протеинурию (менее 0,5 г/сут.), умеренную (от 0,5 до 4 г/сут.), или тяжелую (более 4 г/сут.).

У большинства пациентов с заболеваниями почек, такими, как острый гломерулонефрит или пиелонефрит выявляют умеренную протеинурию, но больные с нефротическим синдромом обычно выделяют с мочой более 4 г белка ежедневно.

Для количественного определения белка применяется широкий спектр методов, в частности, унифицированный метод Брандберга-Робертса-Стольникова, биуретовый метод, метод с применением сульфосалициловой кислоты, методы с использованием красителя кумасси синий, красителя пирогаллоловый красный и др.

Использование различных методов определения белка в моче привело к тому, что в трактовке границ нормы содержания белка в моче возникла серьезная путаница. Поскольку наиболее часто в лабораториях используются 2 метода — с сульфосалициловой кислотой и красителем пирогаллоловый красный, рассмотрим проблему корректности границ норм именно для них. С позиции сульфосалицилового метода в нормальной моче содержание белка не должно превышать 0,03 г/л, с позиции же пирогаллолового — 0,1 г/л! Различия троекратные!!!

Низкие значения нормы концентрации белков в моче при использовании сульфосалицилового обусловлены следующими моментами:

• калибровочная кривая строится по водному раствору альбумина. Моча по своему составу очень сильно отличается от воды: рН, соли, низкомолекулярные соединения (креатинин, мочевина и др). Вследствие этого по данным Альтшулера, Ракова и Ткачева ошибка определения белка в моче может быть 3-х кратной и более! Т.е. корректные результаты определения могут быть получены только в тех случаях, когда моча имеет очень низкий удельный вес и по своему составу и рН приближается к воде;
• более высокая чувствительность сульфосалицилового метода к альбумину в сравнении с другими белками (в то время, как было упомянуто выше, альбумин в нормальных образцах мочи составляет не более 30% от общего белка мочи);
• если pH мочи сдвинута в щелочную сторону, происходит нейтрализация сульфосалициловой кислоты, что так же является причиной занижения результатов определения белка;
• скорость седиментации преципитатов подвержена значительной вариации — при невысоких концентрациях белка преципитация замедлена, и ранняя остановка реакции приводит к занижению результата;
• скорость реакции преципитации существенно зависит от перемешивания реакционной смеси. При высоких концентрациях белка активное встряхивание пробирки может приводить к образованию крупных хлопьев и их быстрому осаждению.

Все выше перечисленные особенности метода и приводят к значительному занижению определяемой в моче концентрации белка. При этом степень занижения сильно зависит от состава конкретной пробы мочи. Поскольку метод сульфосалициловой кислоты дает заниженные значения концентрации белка то и граница нормы для этого метода 0,03 г/л тоже занижена примерно в три раза в сравнении с данными, которые приводятся в зарубежных справочниках по клинической лабораторной диагностике.

Подавляющее большинство лабораторий западных стран отказались от применения сульфосалицилового метода для определения концентрации белка в моче и активно используют для этих целей пирогаллоловый метод. Пирогаллоловый метод определения концентрации белка в моче и других биологических жидкостях основан на фотометрическом принципе измерения оптической плотности окрашенного комплекса, образующегося при взаимодействии молекул белка с молекулами комплекса красителя пирогаллоловый красный и молибдата натрия (Pyrogallol Red-Molyb complex).

Почему пирогаллоловый метод позволяет получать более точные результаты измерения концентрации белка в моче? Во-первых, за счет большей кратности разведения пробы мочи в реакционной смеси. Если в сульфосалициловом методе отношение проба мочи/реагент составляет 1/3, то в пирогаллоловом методе оно может быть в пределах от 1/12,5 до 1/60 в зависимости от варианта методики, что значительно уменьшает влияние состава мочи на результат измерения. Во-вторых, реакция протекает в сукцинатном буфере, то есть при стабильном рН. И, наконец, сам принцип метода, можно сказать, более «прозрачный». Молибдат натрия и краситель пирогаллоловый красный образуют комплекс с молекулой белка. Это приводит к тому, что молекулы красителя в свободном состоянии не поглощающие свет на длине волны 600 нм в комплексе с белком свет поглощают. Таким образом, мы как бы метим каждую молекулу белка красителем и в результате получаем, что изменение оптической плотности реакционной смеси на длине волны 600 нм четко коррелирует с концентрацией белка в моче. Причем, поскольку сродство пирогаллолового красного к разным фракциям белка практически одинаковое, метод позволяет определять общий белок мочи. Поэтому граница нормальных значений концентрации белка в моче составляет 0,1 г/л (она и указана во всех современных западных руководствах по клинико-лабораторной диагностике, в том числе и в «Клиническом руководстве по лабораторным тестам», под ред. Н. Тица). Сравнительные характеристики пирогаллолового и сульфосалицилового методов определения белка в моче представлены в Таблице 1.

В заключение, хотелось бы еще раз акцентировать внимание на том факте, что при переходе лаборатории с сульфосалицилового метода определения белка в моче на пирогаллоловый метод граница нормальных значений существенно повышается (с 0,03 г/л до 0,1г/л!). Об этом сотрудники лаборатории должны непременно поставить в известность врачей-клиницистов, т.к. при сложившейся ситуации диагноз протеинурия может быть поставлен только в том случае, когда содержание белка в моче превышает 0,1 г/л.

Список литературы.

• Альтшулер Б.Ю., Раков С.С., Ткачев Г.А. // Вопр. мед. химии. — 2001. — № 4. — C.426-438.
• Ким Ю.В., Потехин О.Е., Токар М.И., Шибанов А.Н. // Лаб. мед. — 2003. — № 6. — C.94-98.
• Клиническое руководство по лабораторным тестам, под ред. Н. Тица.- М.- Юнимед-пресс.-2003.- 942 с.
• Козлов А.В., Слепышева В.В. Методы определения белка в моче: возможности и перспективы // Сборник трудов VII ежегод. СПб нефрол. семинара. — СПб: ТНА. — 1999. — C.17-28.
• Пупкова В.И., Пикалов И.В., Хрыкина Е.Н., Харьковский А.В. // Новости «Вектор-Бест». — 2003. — № 4 (30).
• Chambers R.E., Bullock D.G., Whicher J.T. // Ann. Clin. Biochem. — 1991. — Vol. 28 (Pt 5). — P.467-473.
• Clinical Laboratury Medicine. Ed. by Kenneth D. McClatchey. — 2nd ed.-2001.- 1993p.
• Eppel G.A., Nagy S., Jenkins M.A., Tudball R.N., Daskalakis M., Balazs N.D.H., Comper W.D. // Clin. Biochem. — 2000. — Vol. 33. — P.487-494.
• Franke G., Salvati M., Sommer R.G. Composition and device for urinary protein assay and method of using the same // ПатентСША № 5326707. — 1994.
• Kaplan I.V., Levinson S.S. // Clin. Chem. — 1999. — Vol. 45. — P.417-419.
• Kashif W., Siddiqi N., Dincer H.E., Dincer A.P., Hirsch S. // Cleveland Clin. J. of Med. — 2003. — Vol. 70 (6). — P.535-547.
• Koerbin G, Taylor L, Dutton J, Marshall K, Low P, Potter JM. // Clin. Chem. — 2001. — Vol. 47. — P.2183-2184.
• Le Bricon T., Erlich D., Dussaucy M., Garnier J.P., Bousquet B. // Article in French. — Ann. Biol. Clin. (Paris). — 1998. — Vol. 56 (6). — P.719-723.
• Marshall T., Williams K.M. // Clin. Chem. — 2003. — Vol. 49 (12). — P.2111-2112.
• Pugia M., Newman D.J., Lott J.A., D’Mello L., Clark L., Profitt J.A., Cast T. // Clin. Chim. Acta. — 2002. — Vol. 326 (1-2). — P.177-183.
• Ringsrud K.M., Linne J.J. Urinalysis and body fluids: A ColorText and Atlas // Mosby. — 1995. — P.52-54.
• Shepard M.D., Penberthy L.A. // Clin. Chem. — 1987. — Vol. 33. — P.792-795.
• Williams K.M., Marshall T. // J. Biochem. Biophys. Methods. — 2001. — Vol. 47. — P.197-207.
• Williams K.M., Arthur S.J., Burrell G., Kelly F., Phillips D.W., Marshall T. // J. Biochem. Biophys. Methods. — 2003. — Vol. 57 (1). — P.45-55.

Теги:

Источник

Эритроциты и белок в моче

Эритроциты и белок в моче обнаруживаются, как несложно догадаться, при сдаче общего анализа мочи. Это исследование — простой, дешевый и весьма информативный способ диагностики многих заболеваний. Общий анализ мочи может многое поведать о состоянии организма в целом и работе отдельных органов в частности, поэтому назначается практически всем пациентам, впервые обратившимся за медицинской помощью, и входит в перечень ежегодных медосмотров. Вкратце о том, что такое белок и эритроциты.

Белок — это основной строительный материал клеток живого организма, содержится во всех тканях и участвует в обменных процессах. Эритроцитами называют клетки крови красного цвета, основная функция которых — перенос кислорода. В норме у здорового человека в моче не должно содержаться ни первого, ни второго.

В каких случаях наличие эритроцитов и белка в моче не считается патологией?

Повышенное содержание эритроцитов и/или белка в моче может свидетельствовать о достаточно серьезных заболеваниях. Чаще всего речь идет о патологиях мочевыделительной системы. Почки человека устроены таким образом, что данные субстанции не должны проникать через их стенки, поэтому резонно будет предположить, что проблема кроется либо в самих почках, либо в том, что находится ниже.

Но начнем с допустимых значений, которые все же существуют:

• мужчины: эритроциты 0-1 ед., белок до 0,3 гр/литр;
• женщины: эритроциты 0-3 ед., белок до 0,1 гр/литр;
• дети: эритроциты 2-4 ед., белок до 0,025 гр/литр.

Белок может присутствовать в моче после физических нагрузок, стрессовых ситуаций, употребления белковых продуктов, переохлаждения, инфекционных заболеваний, аллергических реакций, длительного пребывания в вертикальном положении.

На содержание эритроцитов в моче может повлиять употребление некоторых продуктов питания (пряности, кислые фрукты, соки, алкоголь) и медикаментов (антикоагулянты, сульфаниламиды), отразиться на результатах также может посещение бани или сауны и интенсивные физические нагрузки. Но если анализ мочи показал наличие высокого белка в сочетании с повышенными эритроцитами, то, скорее всего, речь идет о гламеуронефрите либо амилоидозе почек.

Записаться на консультацию к урологу можно у наших консультантов по телефону +7 (495) 125-49-50

Гломерулонефрит

Гломерулонефрит относится к аутоиммунным заболеваниям, является осложнением некоторых инфекций (ангина, скарлатина, малярия, вирусный гепатит, корь и др.) или может провоцироваться различными аллергенами. Аутоиммунное — значит, что клетки иммунной системы ошибочно начинают атаковать здоровые клетки собственного организма, в данном случае клетки гломерул, из которых состоят ткани почки.

Симптомы заболевания:

• повышение температуры;
• высокое артериальное давление;
• головные боли;
• отеки;
• моча цвета «мясных помоев».

Опасен гломерулонефрит тем, что может закончиться хронической почечной недостаточностью и понадобиться пожизненный гемодиализ либо пересадка органа. Лечение проводится под контролем врача-нефролога, в тяжелых случаях требуется госпитализация.

Амилоидоз почек

Под амилоидозом подразумевают нарушение белкового обмена, при этом в тканях организма происходит отложение амилоида — белково-полисахаридного комплекса. Сильнее всего заболевание поражает почки, но представляет также опасность для сердца и легких, страдают нервная система и кишечник.

Причиной амилоидоза чаще всего выступают длительные тяжело протекающие инфекционные либо хронические заболевания. Основные симптомы амилоидоза почек: боль в мышцах, слабость, головные боли, отеки, утомляемость.

Эритроциты и белок в моче — серьезный повод для незамедлительного обращения к специалисту (нефролог, уролог) для постановки диагноза и лечения.

Статья не является медицинским советом и не может служить заменой консультации с врачом.

Источник

Лечение повышенного белка в моче

Основные принципы лечения повышенного белка в моче

Следует отметить, что повышенный белок в моче не всегда является признаком какой-либо болезни. Так называемая физиологическая протеинурия проявляется при избытке в рационе белковой пищи, при длительном мышечном напряжении, пребывании на холоде или на солнце, при стрессах. Как только исчезает негативный фактор, все приходит в норму. И в подобных случаях лечение повышенного белка в моче не требуется.

А вот постоянно или длительно повышенный белок в моче является свидетельством весьма серьезных проблем со здоровьем. Чем выше содержание белка в моче (более 0,5 г/л в день), тем реальнее развитие почечной недостаточности.

В первую очередь, лечение повышенного белка в моче требуется при гломерулярных болезнях — остром и хроническом гломерулонефрите (нефрите) и нефротическом синдроме. Повышение содержания протеинов в моче также числится в списках симптомов таких заболеваний, как пиелонефрит, цистит, уретрит, туберкулез почек, киста почки, простатит, амилоидоз, сахарный диабет, ревматоидный артрит, системная склеродермия, подагра, артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, малярия, лейкемия, гемолитическая анемия.

Кроме того, повышенный белок в моче отмечается при негативном воздействии некоторых лекарственных препаратов, отравлениях токсическими веществами и тяжелыми металлами, при хроническом дефиците калия в организме. А когда белок в моче выявлен у беременной женщины в последнем триместре гестации, то налицо явный симптом нефропатии — дисфункции плаценты, которая чревата преждевременными родами.

Совершенно очевидно, что лечение повышенного белка в моче может быть либо этиологическим — направленным на устранение причины основной болезни, либо патогенетическим, когда целью терапии является механизм развития заболевания.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Препараты для лечения повышенного белка в моче

За концентрацию белков в моче отвечает почечная базальная мембрана — гломерулярный барьер, который фильтрует протеины плазмы крови и не допускает их выхода в мочу. Когда нарушается проницаемость этого барьера, уровень белка в моче возрастает.

При остром гломерулонефрите это происходит вследствие стрептококковой, стафилококковой или пневмококковой инфекции (фарингита, ангины, синусита, пневмонии и др.), токсины которой повреждают почечную мембрану и проводят к образованию антител к М-протеину стрептококка и иммунному воспалению клубочков почки.

Нефротический синдром считается аутоиммунным заболеванием, которое может развиваться при красной волчанке или системном нарушении белкового обмена (амилоидозе), а также при сахарном диабете (диабетическая нефропатия) и злокачественных новообразованиях. Обострения и рецидивы нефротического синдрома могут провоцироваться инфекциями. У пациентов с такими диагнозами отмечаются отеки, повышенное артериальное давление, повышенный белок в моче (3-3,5 г/л в сутки), а также наличие крови в моче (макрогематурия) и сокращение суточного диуреза (выделения мочи).

При данных заболеваниях — после уточнения диагноза и антибактериальной терапии имеющихся инфекций — урологи назначают следующие основные препараты для лечения повышенного белка в моче: кортикостероиды (преднизолон или метилпреднизолон); цитостатики (циклофосфамид); антиагреганты (дипиридамол).

Кортикостероиды

Метилпреднизолон является аналогом преднизолона (синтетического гормона надпочечника кортизона), но у него меньше побочных действий и лучшая переносимость больными как при внутримышечном введении (суспензия для инъекций метилпреднизолона натрия сукцинат), так и при пероральном применении (в таблетках по 0,004 г). Дозировку лекарственного средства определяет врач в зависимости от степени тяжести заболевания: средняя суточная доза составляет 0,004-0,048 г (в форме таблеток); внутримышечно — 4-60 мг в сутки. Курс лечения — от одной недели до месяца.

Побочные действия данного препарата: задержка натрия и воды в тканях, потеря калия, повышение АД, мышечная слабость, ломкость костей (остеопороз), повреждение слизистой желудка, снижение функции надпочечников. Применение метилпреднизолона в период беременности (как и всех кортикостероидов, поскольку они проникают через плаценту) возможно, если ожидаемый эффект лечения для женщины превышает потенциальный риск для плода.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Цитостатики

Лекарственное средство циклофосфамид (синонимы — цитофорсфан, цитоксан, эндоксан, геноксол, митоксан, процитоке, сендоксан, клафен) препятствует делению клеток на уровне ДНК и обладает противоопухолевым действием. Циклофосфан используется в качестве иммунодепрессивного средства, так как подавляет деление В-лимфоцитов, участвующих в иммунном ответе. Именно это действие используется в лечении повышенного белка в моче при гломерулонефритах и нефротическом синдроме.

Препарат (в ампулах по 0,1 и 0,2 г) вводят внутривенно и внутримышечно — согласно назначенной врачом схеме лечения из расчета 1,0-1,5 мг на килограмм массы тела (50-100 мг в сутки). Внутрь принимают таблетки по 0,05 г, дозировка: по 0,05-0,1 г дважды в день.

В числе противопоказаний данного лекарственного средства: повышенная чувствительность, тяжелые нарушения функции почек, гипоплазия костного мозга, лейкопения, анемия, онкологические заболевания, беременность и лактация, наличие активных воспалительных процессов. Возможные побочные эффекты циклофосфамида: тошнота, рвота, боли в области живота, нарушение менструального цикла, алопеция (выпадение волос), потеря аппетита, снижение уровня лейкоцитов крови, изменение цвета ногтевых пластин.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Антиагреганты

Для терапии данной патологии врачи используют дипиридамол (синонимы — курантил, персантин, пенселин, ангинал, кардиофлукс, корозан, диринол, тромбонин и др.). Этот препарат тормозит склеивание (агрегацию) тромбоцитов и препятствует образованию тромбов в кровеносных сосудах, поэтому его применяют в целях предупреждения образования тромбов после операций, при инфаркте миокарда и проблемах с мозговым кровообращением. При хронических заболеваниях почек, связанных с нарушением функций гломерулярного барьера, данное лекарственное средство способствует улучшению фильтрации крови.

Таблетки-драже по 0,025 г рекомендуется принимать по 1 шт. три раза в день. В отдельных случаях дипиридамол может иметь побочные эффекты в виде кратковременной гиперемии лица, учащения пульса и кожных высыпаний. Противопоказание к применению данного лекарства — распространенный склерозирующий атеросклероз коронарных артерий.

Для симптоматического лечения повышенного белка в моче применяются гипотензивные, мочегонные и спазмолитические средства.

Например, среди диуретиков рекомендуется мочегонный препарат растительного происхождения канефрон, в составе которого содержатся золототысячник, кожура шиповника, любисток и розмарин. Он уменьшает проницаемость капилляров почек и способствует нормализации их функций. Кроме того, канефрон работает как уросептик и спазмолитик.

Канефрон выпускается в форме каплей и драже. Дозировка для взрослых — по 2 драже или по 50 капель трижды вдень; детям в возрасте 1-5 лет — по 15 капель 3 раза в сутки, старше 5 лет — по 25 капель или по одному драже трижды в течение суток.

[30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38]

Лечение повышенного белка в моче антибиотиками

Применение антибактериальных препаратов в комплексном лечении повышенного содержания белка в моче направлено на ликвидацию очага инфекции в начальной стадии заболевания и подавления инфекции в дальнейшем течении болезни.

Из антибиотиков пенициллинового ряда во многих случаях — при воспалении легких (в том числе с абсцессами), ангинах, холецистите, инфекциях желче- и мочевыводящих путей и кишечника — назначается ампициллин.

Таблетки и капсулы по 0,25 г назначают принимать внутрь: взрослым — по 0,5 г 4-5 раз в день, независимо от приема пиши; детям доза рассчитывается в зависимости от веса — 100 мг/кг. Длительность курса терапии составляет минимум 5 дней.

Применение ампициллина может вызывать нежелательные побочные реакции в виде кожной сыпи, крапивницы, отека Квинке; при продолжительном лечении возможно развитие суперинфекции. Во избежание этого необходимо одновременно принимать витамины С и группы В. К противопоказаниям данного антибиотика относятся повышенная чувствительность к пенициллину и склонность к аллергии.

Лечение повышенного белка в моче антибиотиками не обходится без олеандомицин (аналог — олететрин) — антибиотик группы макролидов — активен в отношении многих грамположительных, грамотрицательных и анаэробных бактерий, устойчивых к пенициллину. Его прописывают (таблетки по 125 тыс. ЕД и по 250 тыс. ЕД) при ангине, отите, синусите, ларингите, пневмонии, скарлатине, дифтерии, коклюше, гнойном холецистите, флегмонах, а также при сепсисе стафилококкового, стрептококкового и пневмококкового происхождения.

Доза для взрослых — по 250-500 мг (в 4-6 приемов, суточная доза не более 2 г); для детей до 3 лет — 20 мг на килограмм массы, 3-6 лет — 250-500 мг в сутки, 6-14 лет — 500 мг-1 г, после 14 лет — 1-1,5 г в сутки. Курс лечения длится от 5 до 7 дней.

Возможные побочные эффекты: кожный зуд, крапивница, нарушения функции печени (редко). В период беременности и лактации олеандомицин применяют с большой осторожностью и только по строгим показаниям лечащего врача.

О том, что белок в моче значительно повышен, говорят такие признаки, как быстрая утомляемость и головокружение, головная боль и боль в области поясницы, отеки, снижение аппетита, озноб, рвота или тошнота, повышение артериального давления, одышка и учащенное сердцебиение. Самолечение в данном случае недопустимо и невозможно!

Адекватное и эффективное лечение повышенного белка в моче может назначить только врач — уролог или нефролог — после лабораторного исследования мочи, обследования пациента и всестороннего анализа клинической картины заболевания.

Источник