Осложнения после бцж мочевого пузыря

Рак мочевого пузыря: внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ

Библиографическое описание:

Рак мочевого пузыря: внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ / А. С. Брагинец, Д. В. Крицкий, А. И. Петрашевский [и др.]. — Текст : непосредственный // Молодой ученый. — 2018. — № 14 (200). — С. 102-104. — URL: https://moluch.ru//200/49173/ (дата обращения: 26.05.2021).



Рак мочевого пузыря (РМП) — весьма распространенное злокачественное заболевание (около 2-5 % от всех неоплазий, заболеваемость 10-15 человек на 100 000 населения). При этом четко прослеживается связь между высоким риском возникновения РМП и работой в резиновой, текстильной и лакокрасочной промышленности. Важную роль имеет табакокурение, что вызвано наличием в продуктах горения табака полициклических углеводородов. Мужчины болеют достоверно чаще женщин — заболеваемость у них на 2,5-6 раз выше. Ко всему прочему, риск возникновения РМП прогрессивно возрастает с возрастом, в особенности после 65 лет.

Рак мочевого пузыря — это неоплазия, возникающая из эпителиальных клеток мочевого пузыря (уротелия). Переходноклеточный рак мочевого пузыря(ПКРМП) — чаще всего встречающаяся форма этого новообразования. 3/4 всех впервые выявленных опухолей мочевого пузыря относятся к поверхностным, не вовлекающим мышечный слой, т. е. стадии Тa, Т1 и Тis (карцинома in situ, CIS). Та — опухоль, ограниченная эпителием; T1 — опухоль, проникающая в базальную мембрану, но не вовлекающая мышечный слой мочевого пузыря; карцинома Тis — плоская (не папиллярная) внутриэпителиальная опухоль.

Поскольку мышечный слой не вовлекается в инвазию поверхностной формы опухоли, то для лечения таких неоплазий вполне достаточно местного лечения в виде воздействия на уротелий. Начинать лечение следует с трансуретральной резекции (ТУР) мочевого пузыря. Но стоит иметь в виду, что после выполнения этого хирургического вмешательства неоплазия рецидивирует в 8 из 10 случаев, а прогрессирование наблюдается от 2 до 50 %.

С целью профилактики рецидивов в послеоперационном периоде используется внутрипузырная терапия. Существует возможность использования как химиотерапии, так и иммунотерапии в отдельности и их сочетанное применение.

При решении вопроса о послеоперационном назначении иммунотерапии БЦЖ необходимо обращать внимание на степень злокачественности неоплазии. Вне зависимости от стадийности при опухолях G3 рецидивы встречаются в 70 % случаев, а риск прогресса в течение 3 лет составляет 45 %. При опухолях T1G3 прогрессия наблюдается в 52 % случаев, а среднее время до прогрессирования — 12,7 года. В пятилетний период после диагностики переход опухоли в инвазивную отмечается у 35 % пациентов, у 16 % — в сроки от 5 до 10 лет после установления диагноза и у 12 % — от 10 до 15 лет. Пятилетняя летальность составляет 25 %, а еще за последующие 5-15 лет погибает еще 10 % пациентов. Такой не внушающий надежду прогноз требует проведения внутрипузырной терапии у больных низкодифференцированным ПКРМП вне зависимости от стадии опухоли.

Адъювантная внутрипузырная терапия предполагается также при выявлении раковых клеток в анализе мочи, выполняемом после хирургического вмешательства (это свидетельствует о нерадикальном удалении опухоли), рецидивировании неоплазии и обнаружении диспластического эпителия мочевого пузыря.

Иммунотерапия БЦЖ сокращает частоту рецидивов примерно на 40 % по сравнению с 14 % при использовании химиотерапии (установлено, что для больных с поверхностными опухолями без наличия сопутствующей СIS 5летняя выживаемость без случаев рецидивов после лечения доксорубицином составила 17 % по сравнению с 37 % после БЦЖ-терапии). Следовательно, внутрипузырная терапия вакциной БЦЖ позволяет сократить риск рецидивирования после оперативных вмешательств, профилактировать прогресс опухоли, избежать радикального удаления мочевого пузыря, улучшить качество жизни пациента и уменьшить летальность от данного заболевания.

БЦЖ-терапия нашла свое место в качестве внутрипузырной терапии, когда более 40 лет Моралес с соавторами предоставили данные о своем успехе в ее применении.

Механизм действия вакцины БЦЖ — иммунный. Для развития местной иммунной реакции необходим тесный контакт вакцины со стенкой мочевого пузыря. В результате стимуляции уротелия микобактериями выделяются цитокины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-, интерферон (ИФН)). В дальнейшем происходит миграция нейтрофилов и тканевых макрофагов, выделяющих свой спектр хемо- и цитокинов, «привлекающих» к очагу CD4+-T-лимфоциты, и баланс выделяемых цитокинов смещается в сторону цитокинов T-хелперов 1-го типа. Последующее эффективное уничтожение клеток РМП зависит от функции CD4+- и CD8+-T-лимфоцитов, а также натуральных киллеров (NK-клеток). Эти T-лимфоциты, обладающие цитотоксическим направлением действия, и особенно NK-клетки являются основными исполнителями, уничтожающими клетки РМП при БЦЖ-иммунотерапии.

Целесообразно дополнительное назначение витаминотерапии (ретинол 40 000 МЕ, пиридоксин 100 мг, аскорбиновая кислота 2 г, токоферол 400 МЕ). Это также снижает количество рецидивов.

Эффективно назначение данного вида иммунотерапии и при нерезектабельных формах РМП (до 84 %). Но не стоит рассматривать иммунотерапию как замену оперативного вмешательства. Также, вакцина БЦЖ не рекомендована в качестве единственной формы терапии мышечно-инвазивных форм рака мочевого пузыря.

До сих пор вопрос дозировки вакцины является дискутабельным, но многочисленные исследования доказывают, что минимальной эффективностью она обладает при наличии хотя бы 1*106 живых микобактерий.

Лечение данным иммунопрепаратом начинается в среднем через 3-4 недели после трансуретральной резекции мочевого пузыря. После введения вакцины пациентам необходимо удерживать введенную жидкость около 1-2 ч. С целью улучшения контакта препарата поверхностью стенки мочевого пузыря необходимо посоветовать пациенту менять положение тела. Однако, некоторые специалисты выбирают меньший срок экспозиции с целью снижения токсичности. Инстилляции должны проводиться на протяжении 6 недель каждую неделю (индукционный курс). В дальнейшем назначается поддерживающая терапия наиболее часто проводится 3-недельными циклами через 3, 6, 12, 18, 24, 30 и 36 мес. после первого курса введения.

На сегодня нет надежных прогностических критериев для предсказания эффективности БЦЖ-иммунотерапии, поэтому при выборе метода лечения следует руководствоваться клиническими и морфологическими параметрами, которые могли бы указать на вероятность рецидива и прогрессии.

Ограниченный спектр эффективности внутрипузырного введения химиопрепаратов и высокая токсичность БЦЖ обусловливают необходимость поиска новых методов в профилактике рецидивов и лечении поверхностного рака мочевого пузыря.

Литература:

1. American Joint Committee on Cancer: AJCC Cancer Staging Manual. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1997
2. Lebret T, Bohin D, Kassardjian Z et al. Recurrence, progression and success in stage Ta grade 3 bladder tumors treated with low dose bacillus Calmette-Guerin instillations. J Urol 2000; 163(1): 63-67

Основные термины (генерируются автоматически): внутрипузырная терапия, пузырь, мышечный слой, CIS, лечение, неоплазия, опухоль, хирургическое вмешательство.

Источник

Адъювантная химио- и иммунотерапия при раке мочевого пузыря

Лечение рака мочевого пузыря (стадии Та, T1, Cis)

Адъювантная химио- и иммунотерапия

Несмотря на то что радикально выполненная ТУР, как правило, позволяет полностью удалить поверхностные опухоли мочевого пузыря, тем не менее, они часто (в 30-80% случаев) рецидивируют, а у части больных заболевание прогрессирует.

На основании результатов 24 рандомизированных исследований, в которых участвовали 4863 больных с поверхностными опухолями мочевого пузыря, Европейская организация по исследованию и лечению рака мочевого пузыря в 2007 г. разработала методику проспективной оценки риска рецидивирования и прогрессирования опухолей. В основе методики лежит 6-балльная система оценки нескольких факторов риска: количество опухолей, максимальные размеры опухоли, частота рецидивов в анамнезе, стадия заболевания, наличие CIS, степень дифференциации опухоли. По сумме этих баллов определяют риск рецидивирования или прогрессирования заболевания в %.

Система расчёта факторов риска рецидивирования и прогрессирования поверхностных опухолей мочевого пузыря

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Группы поверхностных опухолей мочевого пузыря в соответствии с факторами риска

• Опухоли малого риска:
  • единственные;
  • Та;
  • высокодифференцированные;
  • размером
• Опухоли высокого риска:
  • Т1;
  • низкодифференцированные;
  • множественные;
  • высокорецидивные;
  • CIS.
• Опухоли промежуточного риска:
  • Та-Т1;
  • среднедифференцированные;
  • множественные;
  • размером >3 см.

Из приведённых выше данных становится понятной необходимость адъювантной химио- или иммунотерапии после ТУР мочевого пузыря практически у всех больных с поверхностным раком.

Цели и предположительные механизмы местной химио- и иммунотерапии заключаются в предупреждении имплантации раковых клеток в ранние сроки после ТУР. уменьшении возможности рецидивирования или прогрессирования заболевания и абляции резидуальной опухолевой ткани при неполном её удалении («гемиреэекция»).

Внутрипузырная химиотерапия

Существуют две схемы внутрипузырной химиотерапии после ТУР мочевого пузыря по поводу поверхностного рака: однократная инсталляция в ранние сроки после операции (в течение первых 24 ч) и адъювантное многократное введение химиопрепарата.

Однократная инстилляция в ранние сроки после операции

Для внутрипузырной химиотерапии с одинаковым успехом применяют митомицин, эпирубицин и доксорубицин. Внутрипузырное введение химиопрепаратов осуществляют при помощи уретрального катетера. Препарат разводят в 30-50 мл 0.9% раствора натрия хлорида (или дистиллированной воды) и вводят в мочевой пузырь на 1-2 ч. Обычные дозы для митомицина составляют 20-40 мг, для эпирубицина — 50-80 мг. для доксорубицина 50 мг. С целью предупреждения разведения препарата мочой больным в день инстилляции резко ограничивают приём жидкости. Для лучшего контакта химиопрепарата со слизистой оболочкой мочевого пузыря рекомендуют часто менять положение тела до мочеиспускания.

При использовании митомицина следует учитывать возможность аллергической реакции с покраснением кожи ладоней и гениталий (у 6% больных), что легко предупредить тщательным мытьём рук и гениталий сразу же вслед за первым мочеиспусканием после инстилляции препарата. Серьёзные местные и даже системные осложнения обычно возникают при экстравазации препарата, поэтому ранняя инсталляция (в течение 24 ч после ТУР) противопоказана при подозрении на вне- или внутрибрюшинную перфорацию мочевого пузыря, что обычно может происходить при агрессивной ТУР мочевого пузыря.

В связи с опасностью системного (гематогенного) распространения местная химио- и иммунотерапия противопоказаны также при макрогематурии. Однократная инсталляция химиопрепарата снижает риск рецидивирования на 40-50%, на основании чего её осуществляют практически у всех больных. Однократное введение химиопрепарата в более поздние сроки уменьшает эффективность метода в 2 раза.

Снижение частоты рецидивирования происходит в течение 2 лет, что имеет особое значение у больных с малым онкологическим риском, для которых однократная инсталляция стала основным методом метафилактики. Однако однократная инсталляция недостаточна при среднем и, особенно, высоком онкологическом риске, и такие больные в связи с большой вероятностью рецидивирования и прогрессирования заболевания нуждаются в дополнительной адъювантной химио- или иммунотерапии.

Адъювантное многократное введение химиопрепарата

Лечение рака мочевого пузыря заключается в многократном внутрипузырном введении тех же химиопрепаратов. Химиотерапия эффективна с точки зрения уменьшения риска рецидивирования. но недостаточно эффективна для предупреждения прогрессирования опухоли. Данные об оптимальной продолжительности и частоте внутрипузырной химиотерапии противоречивы. Согласно рандомизированному исследованию

Европейской организации по исследованию и лечению рака мочевого пузыря, ежемесячная инсталляция в течение 12 мес не улучшала результаты лечения по сравнению с таковой в течение 6 мес при условии, что первую инсталляцию осуществляли сразу после ТУР Согласно другим рандомизированным исследованиям. частота рецидивирования при годовом курсе лечения (19 инсталляций) была ниже по сравнению с 3-месячным курсом (9 инстилляции) приёма эпирубицина.

[12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]

Внутрипузырная иммунотерапия

Для больных с поверхностным раком мочевого пузыря с высоким риском рецидивирования и прогрессирования наиболее эффективный метод метафилактики внутрипузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ, введение которой приводит к выраженному иммунному ответу: в моче и стенке мочевого пузыря происходит экспрессия цитокинов (интерферон у, интерлейкин-2 и др.). стимуляция клеточных факторов иммунитета. Этот иммунный ответ активирует цитотоксические механизмы, которые составляют основу эффективности БЦЖ в предупреждении рецидивирования и прогрессирования заболевания.

Вакцина БЦЖ состоит из ослабленных микобактерий. Её разработали в качестве вакцины для туберкулёза, но она также обладает противоопухолевой активностью. Вакцина БЦЖ — лиофилизированный порошок, который хранят в замороженном виде. Её выпускают различные фирмы, но все производители используют культуру микобактерий. полученную в институте Пастера во Франции.

Вакцину БЦЖ разводят в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида и сразу же вводят в мочевой пузырь по уретральному катетеру под силой тяжести раствора. Адъювантное лечение рака мочевого пузыря начинают через 2-4 нед после ТУР мочевого пузыря (время, необходимое для реэпителизации) для уменьшения риска гематогенного распространения живых бактерий. В случае травматичной катетеризации процедуру инстилляции откладывают на несколько дней. После инстилляции в течение 2 ч больной не должен мочиться, необходимо часто менять положение тела для полноценного взаимодействия препарата со слизистой оболочкой мочевого пузыря (повороты с одного бока на другой). В день инстилляции следует прекратить приём жидкости и диуретиков для уменьшения разведения препарата мочой.

Больных следует предупредить о необходимости мытья унитаза после мочеиспускания, хотя риск бытовой контаминации считают гипотетическим. Несмотря на преимущества БЦЖ по сравнению с адъювантной химиотерапией, общепризнано, что иммунотерапия рекомендована лишь больным с высоким онкологическим риском. Это связано с вероятностью развития различных, в том числе и грозных, осложнений (цистит, подъём температуры, простатит, орхит, гепатит, сепсис и даже летальный исход). Из-за развития осложнений часто приходится прекращать адъювантную терапию. Именно поэтому её назначение больным с низким онкологическим риском не оправданно.

Основные показания к назначению вакцины БЦЖ:

• CIS;
• наличие резидуальной опухолевой ткани после ТУР;
• метафилактика рецидивиривания опухолей у больных с высоким онкологическим риском.

Большое значение придают применению вакцины БЦЖ у больных с высоким риском прогрессирования заболевания, так как доказано, только этот препарат способен уменьшить риск или отстрочить прогрессирование опухоли.

Абсолютные противопоказания к БЦЖ-терапии:

• иммунодефицит (например, на фоне приёма цитостатиков);
• сразу после ТУР;
• макрогематурия (риск гематогенной генерализации инфекции, сепсиса и смерти);
• травматичная катетеризация.

[25], [26], [27], [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34]

Относительные противопоказания к БЦЖ-терапии:

• инфекция мочевыводящих путей;
• заболевания печени, исключающие возможность применения изониазида в случае туберкулёзного сепсиса;
• туберкулёз в анамнезе;
• тяжёлые сопутствующие заболевания.

Классическую схему адъювантной БЦЖ-терапии эмпирически разработал Morales более 30 лет тому назад (еженедельная инсталляция в течение 6 нед). Однако в дальнейшем установили, что 6-недельного курса лечения недостаточно. Существуют несколько вариантов этой схемы: от 10 инсталляций в течение 18 нед до 30 инсталляций в течение 3 лет. Хотя оптимальная общепризнанная схема применения БЦЖ ещё не разработана, большинство экспертов сходятся во мнении, что при её хорошей переносимости продолжительность лечения должна

составлять не менее 1 года (после первого 6-недельного курса проводят повторные 3-недельные курсы через 3, 6 и 12 мес).

Рекомендации по внутрипузырной химио- или БЦЖ-терапии

• При низком или среднем риске рецндивирования и очень низком риске прогрессирования необходимо обязательно осуществлять однократную инсталляцию химнопрепарата.
• При низком или среднем риске прогрессирования независимо от степени риска рециднвнровання. после однократного введения химнопрепарата необходима поддерживающая адъювантная внутрипузырная химио- (6-12 мес) или иммунотерапия (БЦЖ в течение 1 года).
• При высоком риске прогрессирования показана внутрипузырная иммунотерапия (БЦЖ по крайней мере в течение 1 года) либо немедленная радикальная цистэктомия.
• При выборе той или иной терапии необходимо оценивать возможные осложнения.

Лечение рака мочевого пузыря (стадии Т2, ТЗ, Т4)

Лечение рака мочевого пузыря (стадии Т2, ТЗ, Т4) — системная химиотерапия рака мочевого пузыря.

Примерно у 15% больных при выявлении рака мочевого пузыря также диагностируют региональные либо отдалённые метастазы, и почти у половины больных метастазирование происходит после радикальной цистэктомии или лучевой терапии. Без дополнительного лечения выживаемость таких больных незначительная.

Основной химиопрепарат при системной химиотерапии цисплатин, однако в виде монотерапии результаты лечения значительно уступают таковым по сравнению с комбинированным применением этого препарата с метотрексатом, виноластином и доксорубицином (MVAC). Однако лечение рака мочевого пузыря MVAC сопровождается выраженной токсичностью (смертность на фоне лечения составляет 3-4%).

В последние годы предложили использовать новый химиопрепарат гемцитабин в сочетании с цисплатином, что позволило достичь аналогичных MVAC результатов при существенно меньшей токсичности.

Комбинированная химиотерапия у 40-70% больных частично или полностью эффективна, что и послужило основанием для её применения в сочетании с иистэктомией или лучевой терапией в режиме неоадъювантной или адъювантной терапии.

Неоадъювантиая комбинированная химиотерапия Показана больным со стадией Т2-Т4а до радикальной цистэктомии или лучевого лечения и направлена на лечение рака мочевого пузыря возможных микрометастазов, снижение вероятности реиидивирования. а у части больных на сохранение мочевого пузыря. Больные переносят её легче до основного лечения (цистэктомия или облучение), однако рандомизированные исследования выявили её незначительную эффективность либо отсутствие таковой. У некоторых больных (опухоль малых размеров. отсутствие гидронефроза, папиллярное строение опухоли, возможность полного визуального удаления опухоли путём ТУР) в 40% случаев адъювантная химиотерапия в сочетании с облучением позволила избежать цистэктомии, однако для подобной рекомендации необходимы рандомизированные исследования.

Адъювантная системная химиотерапия

Различные её схемы (стандартный режим MVAC, те же препараты в высоких дозах, гемцитабин в сочетании с цисплатином) находятся на стадии изучения в рандомизированном исследовании Европейской организации по исследованию и лечению рака мочевого пузыря, что пока не позволяет рекомендовать один из её вариантов.

Схема MVAC при метастатическом поражении была эффективна лишь > 15-20% больных (продление жизни только на 13 мес). При этом результаты были лучше у больных с метастазированием в региональные лимфатические узлы по сравнению с метастазированием в отдалённые органы. При неэффективности сочетания MVAC была выявлена высокая эффективность замены режима на гемцитабин и паклитаксел. В качестве первичной терапии хорошие результаты были получены при сочетании цисплатина гемцитабина и паклитаксела.

В заключении следует отметить, что системная химиотерапия не показана пои инвазивном раке мочевого пузыря без наличия метастазов. Оптимальные показания к её применению можно будет определить только после завершения рандомизированных исследований.

[35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46]

Источник