Новые лекарства от рака мочевого пузыря

«Падсев»: мощное таргетное лечение рака мочевого пузыря | МОСМЕДПРЕПАРАТЫ

Коротко

  • Японская «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) и «Сиэтл джинетикс» (Seattle Genetics) заручились одобрением Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на «Падсев» (Padcev, энфортумаб ведотин) — новый лекарственный препарат, предназначенный для терапии взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, которые ранее проходили терапию блокаторами PD-(L)1 и платиносодержащими химиопрепаратами при неоадъювантном/адъювантном, местнораспространенном или метастатическом показании. Регуляторное решение выдано условно, то есть новинке еще предстоит окончательно подтвердить собственную эффективность.
  • Уротелиальный рак, или уротелиальная (переходно-клеточная) карцинома, — тип онкологии, который затрагивает мочевыделительную систему. В 90% случаев речь идет о раке мочевого пузыря, остальные приходятся на почечную лоханку (8%), мочеточник и уретру (2%). В 2018 году в мире было поставлено почти 550 тыс. диагнозов рака мочевого пузыря — он занял десятое место в списке самых распространенных онкологических заболеваний. При этом в Соединенных Штатах и Европе рак мочевого пузыря находится на пятом месте по частоте встречаемости.
  • Местнораспространенная или метастатическая уротелиальная карцинома — неизлечимое онкологическое заболевание, характеризующееся плохой долгосрочной выживаемостью. Платиносодержащая терапия показана в первоочередном лечении большинства пациентов: на нее отвечают 41–50% больных, а медиана выживаемости без прогрессирования составляет 7,6 месяца. Затем назначают блокаторы PD-(L)1, такие как «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб), «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб), «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб), «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб), «Бавенсио» (Bavencio, авелумаб), — на них реагируют 15–20% пациентов. Если после всех указанных интервенций уротелиальная карцинома продолжает прогрессировать, иных вариантов лечения, кроме как повторной химиотерапии, эффективность которой посредственна, не существует.
  • В апреле 2019 года «Джонсон энд Джонсон» (Johnson & Johnson) выпустила «Балверса» (Balversa, эрдафитиниб) — первый таргетный препарат для лечения взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которая характеризуется чувствительными к лекарственному соединению генетическими альтерациями FGFR3 или FGFR2 и которая прогрессирует во время или после хотя бы одного курса платиносодержащей химиотерапии, в том числе в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной.

Подробности

Регуляторный вердикт вынесен по результатам первой когорты опорных клинических исследований EV-201 (NCT03219333) фазы II (нерандомизированных, открытых, многоцентровых, международных) среди взрослых пациентов (n=125) с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника или уретры), ранее получавших блокаторы PD-(L)1 и платиносодержащие химиопрепараты.

Исходные характеристики пациентов следующие:

  • медиана возраста — 69 лет (40–84), 70% мужчин;
  • у 90% обнаружены висцеральные метастазы, включая 40% с печеночным метастазированием;
  • у двух третей — переходно-клеточная опухолевая гистология;
  • экспрессия нектина-4 выявлена у всех прошедших соответствующее тестированием;
  • медианное число предшествовавших курсов системной терапии — 3 (1–6):
  • 46% получали ингибитор PD-1, 42% — ингибитор PD-L1, 13% — оба;
  • 66% назначали химиотерапию на основе цисплатина, 26% — карбоплатина, 8% — обоих.

В ходе наблюдений в течение медианных 10,2 месяца назначение «Падсева» обеспечило следующие клинические исходы:

  • частота общего ответа (ORR) вышла к 44% (n=55/125) [95% ДИ: 35,1–53,2], при этом полный ответ (CR) зафиксирован у 12% пациентов (n=15/125), частичный ответ (PR) — у 32% (n=40/125);
  • медиана длительности ответа (DoR) составила 7,6 месяца (95% ДИ: 6,3 — NE);
  • ответ на лечение отмечен во всех подгруппах — независимо от числа предшествовавших курсов лечения, реагирования на PD-(L)1-ингибиторы, наличия метастазов в печени, то есть даже среди пациентов с весьма плохим прогнозом:
  • три и более линий предшествовавшей терапии: ORR 41% (n=26/63);
  • невосприимчивость к блокаторам PD-(L)1: ORR 41% (n=41/100);
  • метастазы в печени: ORR 38% (n=19/50).
  • медиана общей выживаемости (OS) достигла 11,7 месяца (95% ДИ: 9,1 — NE);
  • медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) зафиксировалась на уровне 5,8 месяца (95% ДИ: 4,9–7,5).

Среди наиболее распространенных побочных реакций на применение энфортумаба ведотина: усталость (50% пациентов), алопеция (49%), снижение аппетита (44%), нарушение вкусовых ощущений (40%), периферическая сенсорная нейропатия (40%), тошнота (39%), диарея (32%), макулопапулезная сыпь (22%), снижение веса (22%), сухость кожи (22%).

Для пущего понимания эффективности «Падсева»: в клинических испытаниях KEYNOTE-045 (NCT02256436) и IMvigor211 (NCT02302807) фазы III среди пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, уже прошедших платиносодержащую химиотерапию, применение антимикротубулиновых агентов (паклитаксела, доцетаксела или винфлунина) в контрольных группах вывело ORR к диапазону 11–13%, включая CR 3%. При этом в этих исследованиях участники не получали блокаторы PD-(L)1, то есть больные, которым назначали энфортумаб ведотин, характеризовались куда большей запущенностью заболевания.

Читайте также:  Катетер в мочевой пузырь больно писать

В клинических испытаниях RANGE (NCT02426125) фазы III при таком же онкопоказании контрольная группа пациентов, ранее получавших платиносодержащие химиопрепараты и блокаторы PD-(L1), назначение доцетаксела определило ORR на уровне 10,5%.

И хотя несравнительная природа клинических испытаний EV-201 не дает возможностей для прямого сравнения активности энфортумаба ведотина и стандартной антимикротубулиновой химиотерапии, существенные различия по показателя ORR (44%) и CR (12%), позволяет смело полагать, что «Падсев» уверенно обходит существующие схемы лечения. Монотерапия энфортумабом ведотином обеспечила ORR на уровне, схожем с таковым для гемцитабина и карбоплатина при их первоочередном применении, что свидетельствует о необходимости проверки «Падсева» на более ранних этапах терапии уротелиальной карциномы.

Так и порешили: «Астеллас» и «Сиэтл джинетикс» договорились с «Мерк и Ко» (Merck & Co.) о проведении опорных клинических испытаний фазы III, которые проверят комбинацию из энфортумаба ведотина и «Китруды» (Keytruda, пембролизумаб), блокатора PD-1, в задаче первоочередного лечения местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы. Обнадеживающие результаты уже получены: в клинических исследованиях EV-103 (NCT03288545) фазы I указанное сочетание отметилось показателем ORR на весьма высоком уровне — 71%, причем без привязки к статусу опухолевой экспрессии PD-L1.

Энфортумаб ведотин (enfortumab vedotin, ASG-22ME) — конъюгат человеческого моноклонального антитела AGS-22 против нектина-4 (nectin-4), несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE). Лекарственное соединение избирательно связывается с нектином-4 — иммуноглобулиноподобной молекулой клеточной адгезии и опухолеассоциированным антигеном, также известным как белок 4, связанный с рецептором полиовируса (PVRL4, PRR4), который сверхэкспрессирует на поверхности злокачественных клеток при различных солидных опухолях, включая рак мочевого пузыря (в 97% случаев), молочной железы, легких, поджелудочной железы. После интернализации энфортумаба ведотина и протеолитического расщепления линкера происходит связывание MMAE с тубулином, что ингибирует полимеризацию последнего. Это приводит к остановке фазы G2/M клеточного цикла и индуцированию апоптоза опухолевых клеток, сверхэкспрессирующих нектин-4.

enfortumab vedotin moa - «Падсев»: мощное таргетное лечение рака мочевого пузыря

С учетом того, что клиническая значимость нектина-4 была установлена не далее как пять лет назад, усилия «Сиэтл джинетикс» достойны восхищения.

Появление «Падсева» наконец-то избавило «Сиэтл джинетикс» от статуса фармкомпании одного препарата: она продвигала единственный коммерциализированный актив в лице «Адцетриса» (Adcetris, брентуксимаб ведотин) — конъюгата моноклонального антитела против CD30 для терапии классической лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом.

[google-drive-embed url=”https://drive.google.com/file/d/10KXifh-c_1EKhV38a3_NbDADyU3ItQ_2/preview?usp=drivesdk” title=”PADCEV-pi.pdf” icon=”https://drive-thirdparty.googleusercontent.com/16/type/application/pdf” width=”100%” height=”500″ style=”embed”]

[google-drive-embed url=”https://drive.google.com/file/d/18ClhSRcyKO0OZ4BuF-zCulLKnWt_3dg3/preview?usp=drivesdk” title=”rosenberg2019.pdf” icon=”https://drive-thirdparty.googleusercontent.com/16/type/application/pdf” width=”100%” height=”500″ style=”embed”]

Источник

«Бавенсио»: первое лекарство для поддерживающей терапии рака мочевого пузыря | МОСМЕДПРЕПАРАТЫ

Главное

  • «Бавенсио» (Bavencio, авелумаб), продвигаемый «Мерк КГаА» (Merck KGaA) и «Пфайзер» (Pfizer) блокатор PD-L1, расширил спектр показаний. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило его назначение в качестве поддерживающей терапии пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которая не прогрессировала после первоочередной платиносодержащей терапии.
  • Уротелиальный рак, или уротелиальная карцинома (переходно-клеточная карцинома), — тип онкологии, который затрагивает мочевыделительную систему. В 90% случаев речь идет о раке мочевого пузыря, остальные приходятся на почечную лоханку (8%), мочеточник и уретру (2%). В 2018 году в мире было поставлено почти 550 тыс. диагнозов рака мочевого пузыря — он занял десятое место в списке самых распространенных онкологических заболеваний. При этом в Соединенных Штатах и Европе рак мочевого пузыря находится на пятом месте по частоте встречаемости.
  • Системная химиотерапия — стандартный подход к первоочередному лечению неоперабельной местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномы. Несмотря на высокую частоту ответа, медиана общей выживаемости укладывается в пределы 15 месяцев. «Бавенсио» предоставил пациентам новую надежду: иммунотерапия позволяет сохранить статус ремиссии, полученный после применения химиопрепаратов.

Подробности

Клиническое исследование JAVELIN Bladder 100 (NCT02603432) фазы III (рандомизированное, открытое, многоцентровое, международное) привлекло взрослых пациентов (n=700) с гистологически подтвержденной неоперабельной местнораспространенной или метастатической переходно-клеточной карциномой мочеточника. Заболевание участников должно было находиться на стадии IV к моменту начала первоочередной химиотерапии. Предшествовавшая химиотерапия должна была включать не менее четырех и не более шести циклов применения схемы гемцитабин + цисплатин и/или гемцитабин + карбоплатин. По ее завершении не должно было быть свидетельств прогрессирующего заболевания, то есть ответ на лечение или стабилизация заболевания должны были продолжаться.

Читайте также:  Психологические причины болезней мочевой пузырь

Испытуемым назначали «Бавенсио» на фоне наилучшей поддерживающей терапии или только последнюю — до момента прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Медианный возраст пациентов — 69 лет (32–90), причем 66% были в возрасте 65 лет и старше и 24% — 75 лет и старше. Большинство пришлось на мужчин (77%). Лучший ответ на первоочередную химиотерапию оказался следующим: полный ответ (CR) или частичный ответ (PR) отмечен у 72%, стабилизация заболевания (SD) — у 28%. Опухоли половины пациентов (51%) характеризовались PD-L1-положительным статусом, у 39% — отрицательным, у 10% — неизвестным.

По прошествии наблюдений в течение медианных 19,6 месяца в группе авелумаба и медианных 19,2 месяцев в контрольной группе первая продемонстрировала статистически значимое превосходство по показателю общей выживаемости (OS): 21,4 месяца (95% ДИ: 18,9–26,1) против 14,3 месяца (95% ДИ: 12,9–17,9). Назначение «Бавенсио» на 31% снизило риск смертельного исхода (отношение рисков [HR] 0,69 [95% ДИ: 0,56–0,86]; двусторонний p=0,001).

Если говорить о зависимости общей выживаемости от PD-L1-статуса, в случае положительных по PD-L1 опухолей авелумаб снизил риск смертельного исхода на 44% (HR 0,56 [95% ДИ: 0,40–0,79]; односторонний p=0,0003) — медиана OS достигнута не была против 17,1 месяца; тогда как при отрицательной экспрессии PD-L1 снижение этого риска составило 14% (HR 0,86 [95% ДИ: 0,62–1,18]).

Риск прогрессирования заболевания или смертельного исхода удалось снизить на 38% (HR 0,62 [95% ДИ: 0,52–0,75]), при этом среди популяции с PD-L1-положительной опухолевой экспрессией эффективность оказалась повышенной: риск снизился на 44% (HR 0,56 [95% ДИ: 0,43–0,73]).

Клиническая польза «Бавенсио», как утверждается, была засвидетельствована во всех подгруппах пациентов — вне зависимости от схемы химиотерапии (на базе цисплатина или карбоплатина) и без оглядки на фиксирование либо ответа, либо стабилизации заболевания после перволинейной индукционной химиотерапии.

Уникальный статус «Бавенсио»

До сего момента никакие ингибиторы PD-(L)1, включая «Бавенсио», не предлагали поддерживающей терапии уротелиальной карциномы, будучи разрешенными при следующих показаниях:

  • «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб), за которым стоит «Рош» (Roche):

для лечения взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которые либо не подходят для цисплатин-содержащей химиотерапии и опухоли которых характеризуются экспрессией PD-L1 (IC ≥ 5%), либо не годятся для любой платиносодержащей химиотерапии без оглядки на статус экспрессии PD-L1, либо заболевание которых прогрессировало во время или после любой платиносодержащей химиотерапии или в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии.

  • «Китруда» (Keytruda, пембролизумаб) авторства «Мерк и Ко» (Merck & Co.):

для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которые либо не подходят для цисплатин-содержащей химиотерапии и опухоли которых характеризуются экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 10), либо не годятся для любой платиносодержащей химиотерапии без оглядки на статус экспрессии PD-L1, либо заболевание которых прогрессировало во время или после платиносодержащей химиотерапии или в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей химиотерапии.

для лечения высокорискового рака мочевого пузыря без прорастания в мышечный слой (NMIBC) с карциномой in situ (CIS) с папиллярным новообразованием или без такового, не реагирующего на назначение бациллы Кальметта — Герена (БЦЖ), у пациентов, не подходящих для цистэктомии или отказавшихся от нее.

  • «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) разработки «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb):

для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, заболевание которых прогрессировало во время или после платиносодержащей химиотерапии или в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей химиотерапии.

  • «Имфинзи» (Imfinzi, дурвалумаб), продвигаемый «АстраЗенека» (AstraZeneca):

для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, заболевание которых прогрессировало во время или после платиносодержащей химиотерапии или в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей химиотерапии.

  • «Бавенсио» (Bavencio, авелумаб), придуманный «Мерк КГаА» (Merck KGaA) и «Пфайзер» (Pfizer):

для лечения пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, заболевание которых прогрессировало во время или после платиносодержащей химиотерапии или в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей химиотерапии.

Актуальная схема лечения рака мочевого пузыря

Неожиданный успех «Бавенсио» приведет, очевидно, к тому, что он станет стандартом поддерживающей терапии рака мочевого пузыря. Что важно, во-первых, никакого тестирования на наличие экспрессии PD-L1 проводить не надо и, во-вторых, авелумаб пригоден для широкой популяции пациентов, поскольку к таковым относятся все показавшие мало-мальски приемлемый ответ на первоочередные химиопрепараты.

Читайте также:  Ощущение полного мочевого пузыря как признак беременности

Если «Бавенсио» застолбит должное место, применение конкурирующих блокаторов PD-(L)1 будет носить лимитированный характер. Они ограничатся назначением в рамках первой линии терапии тем, кто не подходит для химиотерапии: правда, «Китруда» и «Тецентрик» (Tecentriq, атезолизумаб), разрешенные при данном показании, требуют определенной экспрессии PD-L1. Кроме того, все ингибиторы PD-(L)1 дозволены для второлинейного лечения. Впрочем, важно отметить, что нет особого смысла применять еще один блокатор PD-(L)1 пациентам, уже прошедшим терапию при помощи «Бавенсио», а затем столкнувшихся с прогрессированием заболевания.

treatment of metastatic urothelial carcinoma algorithm 01 - «Бавенсио»: первое лекарство для поддерживающей терапии рака мочевого пузыряНынешний алгоритм фармакотерапии метастатической уротелиальной карциномы. Изображение: UpToDate.

Как бы то ни было, для соперников еще не всё потеряно. Особый интерес здесь идет со стороны сочетания «Китруды» с новейшим препаратом «Падсев» (Padcev, энфортумаб ведотин), предложенным в декабре 2019 года японской «Астеллас фарма» (Astellas Pharma) и «Сиэтл джинетикс» (Seattle Genetics) для терапии взрослых пациентов с местнораспространенным или метастатическим уротелиальным раком, уже прошедшем терапию блокаторами PD-(L)1 и платиносодержащими химиопрепаратами при неоадъювантном/адъювантном, местнораспространенном или метастатическом показании.

Коктейль из «Китруды» и «Падсева», проверенный в клиническом испытании EV-103 (NCT03288545) фазы Ib/II (рандомизированном, открытом, мультикогортном, многоцентровом) продемонстрировал высочайшую частоту выхода к ремиссии в ходе первоочередного лечения метастатической уротелиальной карциномы среди пациентов, непригодных к цисплатиносодержащей химиотерапии.

Так, в ходе наблюдений на протяжении медианных 11,5 месяца лекарственное сочетание обеспечило частоту общего ответа (ORR) на уровне 73% (95% ДИ: 58,1–85,4), включая 16% CR. Частота контроля заболевания (DCR) составила 93%. К ремиссии вышли 79% пациентов с высоким уровнем опухолевой экспрессии PD-L1 и 63% — с низким. У пациентов с метастазами в печени ORR получилась равной 53%. Медиана длительности ответа (DoR) еще не достигнута (1,2–12,9+). Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 12,3 месяца (95% ДИ: 7,98–NE).

Продолжающееся клиническое исследование EV-302 (NCT04223856) фазы III (рандомизированное, открытое, с параллельными группами, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=1095) с прежде нелеченной неоперабельной местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой должно окончательно установить терапевтическую эффективность сочетанного назначения энфортумаба ведотина и пембролизумаба.

Конечно, предпринимались попытки закрепить иммуноонкологические препараты в авангарде борьбы с раком мочевого пузыря, но ничего путного не произошло. Так, проверка добавления «Китруды» к первоочередной химиотерапии распространенной или метастатической уротелиальной карциномы провалилась: клиническое испытание KEYNOTE-361 (NCT02853305) фазы III не выявило статистически значимых улучшений показателей OS и PFS в сравнении со стандартной химиотерапевтической схемой (цисплатин + гемцитабин либо карбоплатин + гемцитабин).

До этого не сложилось у «Имфинзи», применяемого в мононазначении или комбинации с тремелимумабом (tremelimumab), блокатором CTLA-4, в ходе первоочередного лечения неоперабельной метастатической уротелиальной карциномы: клиническое исследование DANUBE (NCT02516241) фазы III не установило факта продления OS перед стандартной химиотерапией. И это притом что пациенты отбирались с достаточно высоким уровнем опухолевой экспрессии PD-L1 — не менее чем 25%.

Ранее «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb) увеличила набор пациентов с 990 до 1290 человек в клиническое испытание CheckMate-901 (NCT03036098) фазы III, изучающее первоочередную терапию неоперабельной или метастатической уротелиальной карциномы при помощи сочетания «Опдиво» с «Ервоем» (Yervoy, ипилимумаб), блокатором CTLA-4, или добавления «Опдиво» к стандартным химиопрепаратам. Наращивание числа больных указывает на проблемы с достижением эффективности экспериментального лечения.

Подводя итоги, современное лечение рака мочевого пузыря остается последовательным процессом: вначале достигается контроль над заболеванием путем стандартной химиотерапии (если таковая подходит пациентам), а затем ремиссия поддерживается иммунотерапевтическим «Бавенсио». Если больные не в состоянии перенести химиотерапию, в силу вступают иммуноонкологические подходы. Ну и, наконец, осталось дождаться результатов проверки первоочередного лечения сочетанием «Китруды» и «Падсева» — потенциально самым эффективным фармакотерапевтическим подходом.

treatment of metastatic urothelial carcinoma algorithm 02 - «Бавенсио»: первое лекарство для поддерживающей терапии рака мочевого пузыряВозможная парадигма фармакотерапии метастатической уротелиальной карциномы. Изображение: Evaluate Vantage.

К слову, в апреле 2019 года появился первый таргетный препарат: «Балверса» (Balversa, эрдафитиниб) предназначен лечения взрослых пациентов с местнораспространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которая характеризуется чувствительными к лекарственному соединению генетическими альтерациями FGFR3 или FGFR2 и которая прогрессирует во время или после хотя бы одного курса платиносодержащей химиотерапии, в том числе в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной.

[google-drive-embed url=”https://drive.google.com/file/d/1qzedfMQfxYv89jMFsf8VGL4S1M31DWjj/preview?usp=drivesdk” title=”BAVENCIO-Urothelial-Carcinoma-Maintenance-Treatment-pi.pdf” icon=”https://drive-thirdparty.googleusercontent.com/16/type/application/pdf” width=”100%” height=”500″ style=”embed”]

Источник