Неинвазивный папиллярный рак мочевого пузыря

Уротелиальные папилломы мочевого пузыря – доброкачественные опухоли, встречающиеся преимущественно у молодых людей.

Существование папиллярного поражения мочевого пузыря с доброкачественным клиническим течением и узнаваемыми морфологическими признаками, заслуживающими доброкачественной классификации “папилломы”, признано, но вызывает много вопросов.

В основе диагностики уротелиальных папиллом лежит гистологическое исследование. Трансуретральная резекция – безопасный и эффективный вариант лечения. Необходимо установить дифференциальный гистопатологический диагноз по отношению к другим неинвазивным неопластическим уротелиальным поражениям, учитывая особенности рецидива, прогрессирования и лечения этих опухолей.

Общие сведения об уротелиальной папилломе мочевого пузыря

Неинвазивные папиллярные уротелиальные новообразования согласно системе классификации ВОЗ/ISUP (2004) следующие:

• Уротелиальная папиллома.
• Папиллярное уротелиальное новообразование низкой степени злокачественности (PUNLMP).
• Папиллярная уротелиальная карцинома низкой степени злокачественности.
• Папиллярная уротелиальная карцинома высокой степени.

Уротелиальная папиллома (переходноклеточная) мочевого пузыря – это отдельное образование доброкачественного характера, которое развивается преимущественно в молодом возрасте. Уротелиальные папилломы являются гистологически и биологически отличительными опухолями, и их следует дифференцировать от других папиллярных новообразований мочевого пузыря с более высоким риском.

Уротелиальные папилломы представляют собой экзофитное неинвазивное уротелиальное новообразование, состоящее из тонкого фиброваскулярного ядра, покрытого уротелием нормальной толщины и нормального внешнего вида по классификации ВОЗ.  На их долю приходится всего 1–4% всех опухолей мочевого пузыря. Обозначение «папиллома» использовалось разными авторами по-разному в результате постоянного обновления классификации, поэтому вопрос о том, можно ли считать уротелиальные папилломы доброкачественным поражением, все еще обсуждается.

Исторические аспекты этого вопроса были подробно рассмотрены Эблом и Янгом в 1989 году. Существование типичных папиллом было определено классификацией ВОЗ 1973 года, со временем эта диагностическая категория была признана и включена в консенсусную классификацию новообразований мочевого пузыря Всемирной Организацией Здравоохранения и Международным обществом урологических патологов (ВОЗ/ISUP). 

Если использовать ограничительные диагностические критерии, рекомендованные ВОЗ, это поражение встречается редко. Некоторые исследователи предложили расширить диагностическую категорию уротелиальной папилломы, включив в нее карциному 1 степени по классификации ВОЗ, но большинство не следует этому предложению.

Уротелиальные папилломы возникают в двух различных клинических условиях: 

• новообразования de novo (без предшествующего уротелиального новообразования); 
• или возникающие у пациентов с известным клиническим анамнезом рака мочевого пузыря (вторичные папилломы).

Новообразования de novo возникают в более молодом возрасте, в том числе детском и подростковом и обычно имеют доброкачественное течение. Вторичные уротелиальные папилломы встречаются у пациентов с известной в прошлом клинической историей неоплазии мочевого пузыря или с сопутствующим поражением уротелия.

Переходноклеточные папилломы имеют низкую частоту рецидивов и редко прогрессируют до развития уротелиальной карциномы. Кажется разумным избегать определения этих пациентов как больных раком.

Редкость папиллом мочевого пузыря (когда они строго диагностированы), приводит к тому, что специалисты имеют ограниченный опыт в их распознавании и лечении. Чтобы восполнить дефицит информации, проводятся дальнейшие исследования этой патологии.  

Распространенность уротелиальных папиллом

Средний возраст развития папиллом de novo определить достаточно сложно, поскольку диапазон их развития очень большой 8-76 лет. Развиваются преимущественно у мужчин (соотношение мужчины : женщины составляет 1,9:1). Средний возраст пациентов с вторичными папилломами составляет 66 лет (диапазон 55-73 года), они также немного преобладают у мужчин.

Уротелиальная папиллома мочевого пузыря у детей встречается крайне редко. Оценочная распространенность таких новообразований составляет 0,1% –0,4%. В педиатрической популяции чаще встречаются в позднем подростковом возрасте (67,0% в возрасте 15–20 лет против 13,6% в возрасте до 10 лет) и преобладают среди мальчиков. Обычно заболевание проявляется безболезненной макрогематурией.

Причины и факторы риска уротелиальных папиллом мочевого пузыря

Причины развития данного типа образований не установлены. Задокументированные факторы риска окружающей среды связаны с образом жизни и производственной вредностью. К ним относятся курение сигарет и ароматические амины, обычно содержащиеся в краске, резине, красителях и выхлопных газах дизельного топлива.

Эти факторы риска могут играть второстепенную роль в педиатрической когорте, так как латентный период, необходимый после воздействия, довольно длительный. Такая связь у молодых пациентов не доказана.

Симптомы наличия папиллом в мочевом пузыре

Уротелиальные папилломы имеют широкий спектр симптомов, из которых наиболее частый (90%) – макрогематурия. Другие менее частые проявления:

• раздражающие симптомы мочеиспускания – дизурия, частые и неотложные позывы;
• обструкция мочевыводящих путей;
• боли в животе;
• лихорадка;
• нефролитиаз;
• рвота. 

Лихорадка

Гистологические особенности уротелиальных папиллом мочевого пузыря

Образование обычно единичное. Размеры опухолей варьируют от 0,2 до 2,8 см в наибольшем диаметре (в среднем = 0,76 см). Локализация различна (заднее, боковое, в тригональной области, в области купола), но задние и боковые стенки мочевого пузыря поражаются больше.

Уротелиальные папилломы оценивают по архитектурному расположению сосочков (относительный размер сосочков, форма, сложность и наличие эндофитного роста), содержанию фиброваскулярных ядер, количеству клеточных слоев в уротелии, характеру зонтичного клеточного слоя, полярности уротелия по отношению к базальной мембране, митотической активности и ядерной цитологии.

Под микроскопом обрзования имеют сформированную папиллярную архитектуру с фиброваскулярными ядрами. Папиллярная архитектура варьирует от общего простого, неиерархического расположения (в большинстве, по исследованиям в 73% случаев) до более сложного анастомозирующего сосочка с почкованием (по исследованиям в 27% случаях). Отдельные сосочки также различны: от мелких со скудной стромой и тонкими фиброваскулярными ядрами, до крупных с выраженным стромальным отеком.

Уротелиальные инвагинации (эндофитный рост) в папиллярные ядра присутствуют во многих случаях (около 42%). Общим для всех является нормальный внешне уротелий без гиперплазии (толщина уротелия варьирует от четырех до семи клеток). 

Гистологические особенности уротелиальных папиллом мочевого пузыря

Уротелий в большинстве случаев содержит базальные клетки, промежуточные клетки и зонтичные клетки. В более чем половине исследований поверхностный зонтичный клеточный слой отчетливо выражен с увеличенной цитоплазмой, часто с вакуолизацией. Ядерная морфология почти всегда мягкая, без какой-либо ядерной атипии и имеет вид нормального уротелия. В менее 10% случаев наблюдается ядерная атипия дегенеративного типа, которая обычно бывает очаговой, но в остальном эти случаи имеют типичные признаки уротелиальной папилломы. Редкие митотические фигуры идентифицируются у единиц образований, ни один из них не оказывается, как правило, атипичным митозом.

Гистологическое исследование в дифференциальной диагностике очень полезно и необходимо.

При подозрении на диагноз папилломы одним из дифференциально-диагностических соображений является папиллярная уротелиальная гиперплазия, поражение, которое считается предполагаемым предшественником низкосортных папиллярных уротелиальных новообразований. Однако, в отличие от папиллом, они обычно имеют гиперпластический уротелий (более семи клеток в толщину) с волнообразным рисунком, состоящим из тонких сосочковых складок слизистой оболочки различной высоты.

Важно отметить, что дискретные фиброваскулярные ядра отсутствуют и что васкулярность сосредоточена в основании уротелиальной пролиферации. Папиллярная уротелиальная гиперплазия имеет доброкачественную, нормальную цитологию пролиферирующего уротелия, общую с уротелиальными папилломами, но, учитывая гиперпластический уротелий, вероятно, является более близкой имитацией папиллярных уротелиальных новообразований низкого злокачественного потенциала/переходно-клеточного рака I степени.

Диагностика переходноклеточных папиллом мочевого пузыря

Консультация уролога. Во время консультации уролог подробно выясняет симптомы и жалобы пациента, выясняет наличие предшествующих заболеваний со стороны мочевыделительной системы и проводит физикальный осмотр, который, как правило, ничем не примечателен. Поскольку проявления папиллом неспецифичны, назначается дальнейшее обследование, в первую очередь анализы мочи, крови и УЗИ мочевого пузыря.

Сонография. УЗИ мочевого пузыря следует использовать в качестве первого клинического подхода для выявления уротелиальных папиллом, учитывая его хорошую специфичность и высокую чувствительность с возможностью обнаружения очагов поражения размером до 5 мм. Лучше делать его на заполненный орган, или на полный и пустой мочевой пузырь.

УЗИ мочевого пузыря

Цитология мочи играет минимальную роль в диагностике уротелиальных папиллом, несмотря на ее высокую специфичность (98%), она обладает низкой чувствительностью (34%), особенно к низкодифференцированным поражениям (12% для опухоли 1-й степени).

Цистоскопия. Цистоскопия считается золотым стандартом диагностики уротелиальных папиллом мочевого пузыря. Результаты цистоскопии могут быть разные и включают: 

• воспаленный или эритематозный уротелий;
• новообразование;
• нормальный уротелий

Цистоскопия

Цистоскопию лучше проводить одновременно с биопсией, это позволяет взять материал образований для гистологического исследования и определения точного диагноза.

Лечение папиллом мочевого пузыря

Лечение папилломатозного поражения мочевого пузыря заключается в удалении образований с помощью трансуретральной резекции.  В некоторых случаях при наличии/подозрении на более высокую степень злокачественности папиллом проводится внутрипузырная химиотерапия. Также ее следует рассмотреть при повторных папилломах, наличии в анамнезе доброкачественных или злокачественных поражений органов мочевыделительной системы. 

Трансуретральная резекция

Прогноз уротелиальной папилломы мочевого пузыря

Метастатическое заболевание и агрессивная форма данной переходноклеточной папилломы в молодом возрасте встречаются редко, с низкой частотой рецидива (3,4%), прогрессирования (1,1%) и смерти (1,1%). 

Тем не менее, исследования показывают, что неинвазивная папиллома, включая уротелиальную, может рецидивировать в любом возрасте. Рецидивы могут быть множественными и могут возникать через много лет после первоначального диагноза, иногда с прогрессированием до более высокой степени злокачественности заболевания. Имеются данные, что такое прогрессирование до злокачественной опухоли происходит у лиц с иммунодефицитом, с иммуносупрессией, которая, например, вызвана приемом препаратов по поводу другого заболевания.

Последующее наблюдение

Последующее наблюдение за болезнью широко варьируется среди авторов. Время наблюдения должно быть пропорционально риску рецидива и прогрессирования заболевания, однако все еще существуют разногласия в этом вопросе. Немногие проведенные исследования предполагают, что клиническое течение как у взрослых, так и у детей требует агрессивного наблюдения. Другие предполагают менее агрессивный подход, поскольку папилломы в основном имеют доброкачественное клиническое поведение.

Ультразвук доказал свою высокую эффективность для наблюдения за пациентами с уротелиальной папилломой по сравнению с цистоскопией и цитологией мочи. КТ для этой цели не следует использовать, учитывая его более низкую чувствительность по сравнению с ультразвуком.

Программа наблюдения предполагает 2-летнее наблюдение с цистоскопией каждые 6 месяцев. Некоторые специалисты предлагают клиническое обследование и ультразвуковое исследование, повторяющиеся с периодичностью 3, 6, 12 месяцев после операции, а затем ежегодно. В этом случае цистоскопия выполняется через 6 месяцев после трансуретральной резекции для подтверждения полной резекции, последовательное наблюдение с помощью УЗИ мочевого пузыря проводится каждые 6 месяцев.

В связи с обычным доброкачественным поведением уротелиальных папиллом мочевого пузыря считается приемлемым консервативный подход, при котором ультразвук обладает достаточной чувствительностью для диагностики и последующего наблюдения.

Длительное наблюдение представляется разумным у молодых пациентов, чтобы помочь определить прогностическую значимость и потенциальное биологическое течение уротелиальных папиллом мочевого пузыря.