Исследования гиперактивного мочевого пузыря

Гиперактивность мочевого пузыря — одно из наиболее часто встречающихся нарушений мочеиспускания — состояние, возникающее независимо от пола и возраста, характера трудовой деятельности и образа жизни.

Гиперактивный мочевой пузырь может развиваться в следствие анатомических, физиологических или патологических факторов, поражающих мочевые пути. Все эти факторы способствуют развитию императивных нарушений мочеиспускания. Основными клиническими симптомами гиперактивного мочевого пузыря являются увеличение числа мочеиспусканий, появление сильного, неожиданно возникшего позыва к мочеиспусканию (ургентность), и, если позыв не будет немедленно реализован, ургентное недержание мочи. К сожалению, несмотря на довольно широкую распространенность (заболеванием страдает не менее 17% населения старше 40 лет, из них 56% женщины и 44% мужчины), в настоящее время не разработаны оптимальные методы терапии данного состояния. Это связано, с одной стороны, с многообразием клинических проявлений, а с другой – с низкой эффективностью и большим количеством побочных эффектов имеющихся лекарственных препаратов. К тому же большое количество пациентов, страдающих императивными формами расстройств мочеиспускания, просто не догадываются о существовании медикаментозной терапии. Таким образом, многие пациенты стараются приспособить образ жизни к имеющимся у них мучительным симптомам, являясь по сути социально дезадаптированными. Выдающийся отечественный урогинеколог профессор Д.В. Кан в 1982 г. писал: “Полностью понять состояние больных, страдающих императивными расстройствами мочеиспускания, могут только пациенты, находящиеся в аналогичном положении”. В связи с этим в настоящее время имеется настоятельная необходимость в разработке и применении эффективного лекарственного средства с низким уровнем побочных эффектов для лечения вышеуказанного состояния.

Клиническая картина, диагностика

В соответствии с классификацией International Continence Society (международное общество по удержанию мочи) гиперактивность мочевого пузыря является общим термином для непроизвольных сокращений детрузора во время фазы накопления. Существует два типа гиперактивного мочевого пузыря, основанных на принципах этиологии. Если непроизвольное сокращение детрузора вторично на фоне известной неврологической патологии— инсульт, рассеянный склероз, травма спинного мозга, паркинсонизм — состояние характеризуется как гиперрефлексия детрузора; если неврологическая патология не выявлена — идиопатическая нестабильность детрузора. Одна из наиболее общих причин развития нестабильности детрузора у женщин являются воспалительные заболевания мочевых путей, у мужчин — инфравезикальная обструкция на ранних ее стадиях.

Основным методом диагностики гиперактивного мочевого пузыря является уродинамическое исследование. Однако, только половина больных, предъявляющих жалобы на имперактивные нарушения мочеиспускания, обнаруживают признаки гиперактивного мочевого пузыря при уродинамических тестах. И хотя уродинамическое исследование до сих пор являлось обязательным тестом при выявлении у больного признаков гиперактивного мочевого пузыря, диагноз может быть установлен на основании клинических симптомов заболевания.

Как упоминалось выше, клиника гиперактивного мочевого пузыря обусловлена гиперактивностью мышц детрузора и его непроизвольными сокращениями во время фазы наполнения. Симптомами данной патологии являются:

• учащенное мочеиспускание (более 8 раз в день);

• ургентность (ощущение, что мочеиспускание вот-вот начнется и любое промедление закончиться неудержанием мочи);

• ургентное недержание мочи (неудержание мочи, как его называли ранее).

Симптомы могут встречаться как изолированно, так и в сочетании друг с другом. Большинство исследований в этой области посвящены ургентному недержанию мочи, так как учащенное мочеиспускание и признаки ургентности не сопровождающиеся ургентной инконтиненцией диагносцируются крайне редко.

Ургентное недержание мочи может быть определено как случайная или непроизвольная потеря мочи и являться результатом сокращения мышц мочевого пузыря. Так как факторов развития императивного недержания мочи может быть несколько в каждом клиническом случае, то уродинамические показатели не всегда коррелируют с клиническими проявлениями.

Хотя развитие императивных расстройств мочеиспускания в пожилом возрасте не является обязательным, но возрастные изменения мочевых путей могут предрасполагать к этому.

Неврологические заболевания, малая подвижность, женский пол также являются факторами риска развития ургентной инконтиненции. Более недавние исследования выявили дополнительные факторы риска, такие как сахарный диабет, курение, повышенная физическая нагрузка.

Лечение

Лечение гиперактивности детрузора может быть сведено к трем основным группам:

• Консервативное

• Хирургическое

• Медикаментозное

Остановимся подробнее на медикаментозном лечении. С этой целью обычно применяются препараты антихолинергического действия, такие как окибутинин, пропантелин, а также трициклические антидепрессанты. Согласно выводам ряда исследователей, до недавнего времени наилучший результат лечения императивных форм расстройств мочеиспускания достигался при применении оксибутинина.

Однако, несмотря на достаточно высокую эффективность препарата, он обладает рядом отрицательных особенностей, заставляющих все большее число практикующих врачей отказаться от его применения. Это прежде всего отсутствие селективности в отношении мочевого пузыря, низкая переносимость, необходимость титрования дозы, а также наличие побочных эффектов со стороны центральной нервной системы и расстройства когнитивной функции. Новым перспективным препаратом является толтеродин (Детрузитол). Это антагонист мускариновых рецепторов, специально разработанный для лечения гиперактивности мочевого пузыря. Препарат обладает выраженной селективностью, а уникальный механизм действия обеспечивает его высокую эффективность и переносимость. Он выпускается в таблетках по 2 мг. В упаковке 4 блистера по 14 таблеток. Обычный режим дозирования – 2 мг 2 раза в день независимо от приема пищи.

Перспективы использования толтеродина в настоящее время привлекают многих врачей разных стран мира. Достаточно сказать, что международная программа клинических исследований препарата является самой обширной из всех когда-либо проводившихся для этого показания. Проведено 29 исследований в 15 странах мира; в них приняло участие более 2700 пациентов. Результатами клинических исследований явились следующие:

•  значимое снижение частоты мочеиспусканий и эпизодов недержания мочи;

•  низкая частота развития побочных явлений, случаев вынужденного снижения дозы и отмены терапии по сравнению с оксибутинином;

•  снижение частоты возникновения сухости во рту и меньшая ее выраженность по сравнению с оксибутинином.

Согласно исследованиям L. Nilvebrant и соавт. толтеродин обладает гораздо более выраженной селективностью в отношении воздействия на мочевой пузырь по сравнению с оксибутинином, а частота развития побочных эффектов при применении толтеродина значительно ниже.

В клинике урологии МГМСУ толтеродин применяется в течение 6 мес. За это время препарат назначен 21 пациенту с нестабильностью детрузора. Все больные перед лечением подвергались осмотру и комбинированному уродинамическому исследованию, а 4 пациентам был выполнен амбулаторный уродинамический мониторинг в связи с субклиническими проявлениями заболевания. Больные получали стандартную дозу препарата, средняя продолжительность лечения составила 2,1 месяца.

Противопоказаниями к терапии толтеродином мы считали следующие:

•задержка мочеиспускания;

•неподдающаяся лечению закрытоугольная глаукома;

•миастения gravis;

•установленная гиперчувствительность к толтеродину;

•тяжелый язвенный колит;

•мегаколон.

От проводимой терапии мы прежде всего ожидали:

• увеличения интервалов между мочеиспусканиями;

• исчезновения или ослабления императивных позывов;

• исчезновения недержания мочи;

• уменьшения побочных эффектов и большей эффективности по сравнению с другими препаратами.

Как видно из табл. 1, в результате проведенной терапии отмечалось полное выздоровление у 4 (19%) больных, значительное улучшение состояния у 9 (42,8%) больных, улучшение состояния у 5 (23,8%) и отсутствие эффекта у 3 (14,3%) пациентов.

Таким образом, толтеродин является эффективным средством в терапии различных форм императивных расстройств мочеиспускания с симптомами ургентной инконтиненции или без таковых. Применение препарата позволяет оказать существенную помощь большому контингенту социально дезадаптированных больных, ранее считавшихся инкурабельными. Все вышеизложенное позволяет рекомендовать препарат для использования в широкой клинической практике.

Список литературы находится на нашем сайте: www.rmj.ru

Толтеродин –

Детрузитол (торговое название)

(Pharmacia & Upjohn)

Литература

1. Harrison SCW., Abrams P. Bladder function. In: Sant GR (Ed.) Pathophysiologic principles of urology. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1994; 93–121.

1. Harrison SCW., Abrams P. Bladder function. In: Sant GR (Ed.) Pathophysiologic principles of urology. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1994; 93–121.

2. Kelleher C.J., Cardozo L.D., Khukkar V. Et al. A medium term analysis of the subjective efficacy of treatment for women with detrusor instability and low bladder compliance. Br J Obstet Gynaecol. 1997; 104: 988–93.

3. Andersson K.E. Current concepts in the treatment of disorders of micturition. Drugs 1988; 35: 477–94.

4. The International Continence Society Committee on Standartisationof Terminology. The standartisation of terminology of lower urinary tract function. Br J Obstet Gynecol 1990; 97 Suppl. 6: 1–16.

5. Cardozo L.D., Stanton S.l. Genuine stress incontinence and detrusor instability – a review of 200 patients. Br J Obstet Gynecol. 1980; 87: 184–90.

6. Norton P., MacDonald L., Sedgwick P. et al. Distress and delay associated with urinary incontinence, frequency and in women. BMJ 1988; 297: 1187–9.

7. Abrams P. Urodynamics. 1997. Second edition.

8. Katz I.R. et al. Am. J. Geriatr Soc. 1998; 46 (1): 8–13.

9. Donnellon C.A. et al. BMJ. 1997; 315 (7119): 1363–4.

10. Nilvebrant L. et al. Eur. J. Pharmacol., 1997; 327: 195–207.

При сохраненной функциональной емкости мочевого пузыря (300–600 мл) увеличение частоты мочеиспусканий может быть связано с:

• Полидипсией. Вызывается психогенными факторами, однако чаще связана с особенностями питьевого режима

• Сахарным диабетом

• Нарушением выработки антидиуретического гормона

Для цитирования. Балан В.Е., Амирова Ж.С., Ковалева Л.А., Ермакова Е.И., Гус А.И., Тихомирова Е.В. Новые возможности ультразвуковой диагностики гиперактивного мочевого пузыря (обзор литературы) // РМЖ. 2016. No 5. С. 318–320.

     Вследствие тенденции к увеличению продолжительности жизни, которая отмечается в последние десятилетия как в России, так в странах Евросоюза и США, на здравоохранение  ложится определенная ответственность за сохранение качества жизни и работоспособности населения. Так, по данным G. Samsioe, к 2030 г. ожидается  4-кратное увеличение популяции женщин старше 80 лет [1]. В связи с этим проблемы своевременной диагностики и лечения симптомов гиперактивного мочевого пузыря (ГМП) не теряют своей актуальности. 
     Cимптомами ГМП являются:
– поллакиурия (учащенное мочеиспускание) – более 8 р./сут;
– ноктурия – необходимость просыпаться более 1 раза ночью для мочеиспускания;
– ургентность (императивные позывы) – непреодолимое, безотлагательное желание помочиться;
– ургентное недержание мочи – эпизоды потери мочи при императивном позыве. 

     Эпидемиология
     Согласно данным ряда эпидемиологических исследований, распространенность симптомов ГМП выявляется в 7–27% случаев у мужчин и в 9–43% случаев у женщин [4]. Некоторые исследователи сообщают о более высокой частоте симптомов у женщин по сравнению с мужчинами [5, 6]. Показано, что частота и тяжесть симптомов ГМП усугубляются с возрастом среди представителей обоих полов [7]. 
     Установлено, что частота недержания мочи у женщин в менопаузе варьирует от 8 до 27% в зависимости от популяции [8, 9]. McGrother et al. сообщают о выявляемости симптомов недержания мочи в 8% случаев среди 108 женщин в возрасте 40–59 лет [8]. 
     В исследовании Waetjen et al., включавшем 2415 женщин, отмечено ухудшение симптомов недержания мочи (появление как минимум 1 эпизода недержания мочи в течение 1 мес.) и повышение массы тела после наступления менопаузы [10].
     ГМП может стать причиной психологических нарушений, депрессии, социальной дезадаптации и снижения качества жизни пациентов [7]. В ряде случаев возникает нарушение сексуальной функции [6].

     Диагностика ГМП
     В основе симптомокомплекса ГМП лежит гиперактивность детрузора. Это уродинамическое понятие, характеризующееся возникновением непроизвольных сокращений детрузора во время фазы наполнения при цистометрии [11]. Таким образом, диагноз гиперактивности детрузора в настоящий момент устанавливается лишь при помощи комплексного уродинамического исследования. 
     При проведении уродинамического исследования у 4500 женщин с симптомами ГМП гиперактивность детрузора диагностировалась в 46% случаев [12]. Чувствительность и специфичность данного метода составили 0,60 и 0,69 соответственно [11].
     Комплексное уродинамическое исследование является инвазивным, трудоемким и дорогостоящим методом. В связи с этим продолжается поиск новых доступных и информативных возможностей оценки состояния пациентов с ГМП.
     В настоящее время нет объективного метода диагностики ГМП, последние работы посвящены исследованию возможностей биомаркеров, задачей которых является способность выявлять заболевание и прогнозировать его исход. Проводится разработка современных неинвазивных методов диагностики ГМП, к которым относится ультразвуковая (УЗ) оценка толщины стенки мочевого пузыря (ТСМП), детрузора (ТСД) и их отношения (ТСМП/ТСД). 

     Ультразвуковое исследование
     При ультразвуковом исследовании (УЗИ) ТСМП оценивают все 3 слоя стенки мочевого пузыря (МП), к которым относятся слизистая оболочка, детрузор и адвентиция. Измерение ТСД включает в себя оценку только детрузора (рис. 1), поэтому данные показатели у 1 пациента не могут сравниваться. Наиболее часто в диагностических целях используют определение отношения ТСМП к ТСД [13].

     Показано, что у пациентов с ГМП частые сокращения детрузора во время наполнения МП могут привести к тетаническим сокращениям и гипертрофии детрузора (при наличии компетентного сфинктера уретры). Следовательно, измерение толщины стенки МП или детрузора возможно рассматривать как диагностический биомаркер ГМП и неинвазивную альтернативу уродинамического исследования [14]. 
     В настоящее время ведутся разработки по стандартизации метода с определением структуры измерения (ТСМП, ТСД, ТСМП/ТСД), объема наполнения МП на момент исследования и корректных пороговых значений для диагностики гипертрофии детрузора [15]. 
В зависимости от анатомического доступа выделяют следующие УЗ-методы измерения ТСМП и ТСД: трансвагинальный, трансперинеальный и надлобковый (рис. 2).

     Все 3 доступа дают возможность определения гипертрофии детрузора у женщин, но различаются по инвазивности, разрешению изображения и необходимой степени наполнения МП.
• Трансвагинальный доступ. 
     Данный доступ позволяет получить качественное измерение ТСМП в 3 локализациях, таких как треугольник Льето (место впадения мочеточников в области шейки МП, где образуется клапанообразная складка), передняя стенка и дно МП (рис. 3).

     Показано, что оценка показателей проводится после мочеиспускания при объеме остаточной мочи 50 мл. Расчет среднего значения ТСМП производится путем деления суммы показателей, измеренных в 3 точках (треугольник Льето, передняя стенка и дно МП), на 3 [15, 16]. Полученные результаты считаются достоверными вследствие высокого разрешения и точности измерений трансвагинального УЗИ МП [17].  
• Трансперинеальный доступ. 
     При трансперинеальном УЗИ МП датчик устанавливается на кожу промежности, что является менее инвазивным по сравнению с трансвагинальным УЗИ. Однако из-за относительно удаленного расстояния между датчиком и дном МП снижаются разрешение и точность измерения, оказывая негативное влияние на достоверность метода. 
     Lekskulchai О. et al. проводили выявление гипертрофии детрузора у женщин при помощи трансперинеального УЗИ МП (n=686) [18]. ТСМП и ТСД измерялись 4–8 МГц датчиками в области треугольника Льето, дна и передней стенки МП после его опорожнения (максимальный остаточный объем составил 50 мл). В группе пациенток с гипертрофией детрузора средние значения ТСМП равнялись 4,7 мм, ТСД – 1,9 мм. В контрольной группе эти показатели составили 4,1 мм и 1,6 мм соответственно (р<0,001).
     В проспективном контролируемом перекрестном исследовании Minardi D. et al. получены похожие результаты. Диагностика проводилась у 66 женщин со стрессовым и ургентным недержанием мочи, показатели сравнивались с результатами контрольной группы [19].
• Надлобковый доступ.
     В настоящее время доступно лишь несколько публикаций, оценивающих ТСМП и ТСД при помощи надлобкового доступа УЗИ МП у женщин. Наиболее часто данный метод применяется для выявления инфравезикальной обструкции у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы [17]. 
     В проспективном исследовании показано отсутствие значимого различия параметров ТСМП, измеренных надлобковым доступом УЗИ у 122 женщин с ГМП и в контрольной группе. Авторы не рекомендуют использовать данный метод для выявления гипертрофии вследствие его низкой диагностической ценности [18]. 
     С учетом отсутствия идеального метода диагностики гипертрофии детрузора на очередном заседании Международного общества по удержанию мочи (ICS) предложено создать комитет по стандартизации наиболее точного и неинвазивного метода [15].
     В исследовании Robinson D. et al. проведена попытка измерения толщины стенки МП как альтернатива уродинамического исследования у амбулаторных пациенток с симптомами ГМП [25]. Установлено, что скрининговое значение ТСМП при гипертрофии детрузора составляет 6 мм. Авторы полагают, что показатель ТСМП >6 мм свидетельствует о наличии гипертрофии (нестабильности) детрузора у женщин с симптомами ГМП и освобождает клиницистов от проведения уродинамического исследования, что снижает стоимость лечения и трудозатратность процесса. Однако диагностика смешанного недержания мочи только на основании УЗ метода не представляется возможной.  
     В работах Panayi et al. показана прямая зависимость показателя ТСД и степени тяжести ургентности [21]. Khullar et al. провели трансвагинальное УЗИ ТСМП у женщин с идиопатической гиперактивностью детрузора [22]. Выявлено, что 94% пациенток имели гипертрофию детрузора, из них в 58,7% случаев показатель ТСМП составил >5 мм. Снижение ТСМП <3,5 мм у пациенток с диагностированной гиперактивностью детрузора определялось лишь в 1,6% случаев, что подтверждает диагностическую ценность УЗ метода исследования. 
     В проспективном исследовании 125 пациенток с различными типами нарушений мочеиспускания (стрессовое, смешанное недержание мочи, гиперактивность детрузора, затрудненное мочеиспускание), установленных уродинамическим методом, проводили сравнение различных доступов УЗИ МП [17]. При трансвагинальном доступе использовали датчики 5 МГц, при надлобковом и трансперинеальном доступах – датчики 3,5 МГц. Измерения проводились в 3-х точках (треугольник Льето, передняя стенка и дно МП) при остаточном объеме <50 мл по методике D. Robinson [25]. Наименьшие различия между повторными измерениями отмечались при трансвагинальном доступе (p=0,9) по сравнению с трансперинеальным и надлобковым доступами (р=0,0001). Наиболее качественное измерение параметров ТСМП и ТСД при трансвагинальном УЗИ может объясняться анатомической близостью исследуемых структур и высокой частотой датчика. Кроме того, данный метод предпочтителен у пациенток с ожирением [26].
     Полагают, что дополнительным диагностическим методом, особенно у пациенток с высоким индексом массы тела, может быть УЗИ, однако актуален вопрос стандартизации метода у женщин с ГМП. Показано, что среднее значение ТСМП >5 мм является чувствительным скрининговым методом для выявления гипертрофии детрузора у женщин [16]. 
     На сегодняшний день потенциальная значимость УЗИ в оценке эффективности антимускариновой терапии не вызывает сомнения. Некоторые исследователи показали снижение параметров ТСМП у женщин с ГМП и гипертрофией детрузора на фоне терапии антимускариновыми препаратами [20, 21]. Несмотря на то, что получены только предварительные результаты, можно предположить ведущую роль метода для определения эффективности лечения пациенток с ГМП.

     Лечение
     В рандомизированном исследовании оценена эффективность лечения 50 женщин с гипертрофией детрузора [22]. Все пациентки были разделены на 2 группы, основная группа получала оксибутинин 2,5 мг 2 р./сут, группа сравнения – плацебо 2 р./сут. Трансвагинальное УЗ-измерение ТСМП проводилось в области треугольника Льето, дна и передней стенки МП с использованием датчика 5 МГц исходно и через 6 нед. лечения. После окончания курса терапии у женщин основной группы показатель ТСМП снизился на -1,3 мм по сравнению с исходными данными (p=0,0009), в группе плацебо параметры ТСМП практически не изменились (p=0,10). 
      В проспективном исследовании 79 женщин с ГМП в возрасте 20–72 лет при помощи трансвагинального УЗИ МП оценена эффективность терапии толтеродином 4 мг/сут (n=37) по сравнению с группой плацебо (n=42) в течение 12 нед. [20]. Исходно среднее значение ТСМП составило 5 мм или более. После 12 нед. лечения этот показатель снизился в основной группе на -0,9 мм (исходно 6,7 мм) (p<0,05), однако ввиду малого размера выборки не выявлено статистически значимого различия с группой плацебо (p=0,25). 
     Подобные результаты получены в исследовании 58 женщин с ГМП и гипертрофией детрузора, получавших антимускариновую терапию (дарифенацин, фезотеродин, солифенацин, оксибутинин, толтеродин) в течение 12 нед. [21]. Исходно среднее значение ТСМП, измеренное трансвагинальным доступом, у всех пациенток составило 5,7 мм (5,6–5,9 мм). На фоне лечения средние показатели ТСМП в области треугольника Льето, дна и передней стенки МП снижались до 5,2 мм (5,1–5,4 мм), 4,8 мм (4,6–5,0 мм), 4,6 мм (4,4–4,8 мм) и 4,6 мм (4,4–4,8 мм) после 1, 2, 6 и 12 нед. лечения соответственно. 
     В ходе проведения международного рандомизированного двойного слепого исследования SHRINK рассматривались эффекты солифенацина в сравнении с плацебо у 546 женщин с симптомами ГМП, уродинамически подтвержденного диагнозом гиперактивности детрузора и объемом остаточной мочи <30 мл [23]. В работе проводилась оценка влияния солифенацина на показатель ТСМП, измеренного трансвагинальным датчиком исходно и после 12 нед. лечения. Показано, что средние значения ТСМП у пациенток с ГМП составили 5,08 мм, а критерием постановки диагноза гипертрофии детрузора явилось значение ТСМП ≥5 мм. На фоне антимускариновой терапии показатель ТСМП снижался (p<0,05). Аналогичные результаты были получены в исследовании Serati М. et al. [24]. 

     Заключение
     Таким образом, наиболее качественные и достоверные результаты ТСМП и ТСД выявляются при трансвагинальном УЗИ МП, что может рассматриваться как объективный биомаркер ГМП. Данный метод является малоинвазивным, менее трудоемким и дорогостоящим по сравнению с уродинамическим исследованием, имеет диагностическую и прогностическую ценность и, по мнению ряда авторов, может рекомендоваться для применения в широкой клинической практике [27]. Проведение пролонгированных исследований с определением неинвазивных и доступных диагностических и прогностических маркеров ГМП у женщин, по нашему мнению, крайне актуально и позволит улучшить исходы заболевания.