Иммуномодуляторы при онкологии мочевого пузыря

Наши эксперты: 

онкоуролог, учёный секретарь Российского общества онкоурологов, заместитель генерального директора по научной работе ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, профессор, доктор медицинских наук Борис Алексеев;

онкоуролог, президент Российского общества онкоурологов, заведующий отделением урологии ФГБУ «РОНЦ им. Н. Н. Блохина» Минздрава России, член-корреспондент РАН, профессор, доктор медицинских наук Всеволод Матвеев.

В мире этим заболеванием страдают более 2,7 млн человек. И каждый год его находят ещё у 430 тысяч. В России рак мочевого пузыря занимает 9‑е место среди всех онкологических заболеваний, и ежегодно его обнаруживают у 16 тысяч человек. Около 6 тысяч умирают.

Губительное неведение

Рак мочевого пузыря на первой стадии излечим в 95% случаев, на второй – в 75%. А вот с распространённым раком (с метастазами) ситуация крайне печальная. Только 6% таких пациентов живут дольше 5 лет. Поэтому ранняя диагностика крайне важна!

К сожалению, сегодня 34% пациентов с раком мочевого пузыря обращаются к урологам более чем через полгода после первых симптомов. И у одного из 10 пациентов к моменту постановки диагноза регистрируется запущенная форма рака.

А ведь поймать опасную болезнь на раннем этапе совсем несложно. Для этого достаточно раз в год сдавать общий анализ мочи (на обнаружение микрогематурии – повышенного числа эритроцитов) и при появлении опасных симптомов немедленно идти к урологу! Поводом не откладывать визит к специалисту могут быть: боли в области живота и нижней части спины и частые позывы к мочеиспусканию, а особенно появление в моче примеси крови. И, хотя такие симптомы не всегда связаны с онкологией (это могут быть признаки цистита, мочекаменной болезни или, например, гиперактивного мочевого пузыря), лучше проявить бдительность. К тому же все вышеназванные патологии тоже нельзя оставлять без внимания врача, ведь они могут провоцировать рак.

Без промедления!

Для диагностики заболевания скрининговым методом является УЗИ мочевого пузыря. Затем необходим анализ мочи на цитологию. Если врач по итогам этих исследований заподозрит проб­лемы, потребуется цистоскопия. Это уже инвазивный метод: в мочеиспускательный канал вводится тонкая трубка с камерой, которая осматривает мочевой пузырь, и проволочной петлёй, которая при необходимости может взять участок ткани на биопсию.

Рак мочевого пузыря, обнаруженный на 1‑й стадии, лечится хорошо. Для этого и операции не нужно – с помощью эндоскопии внутрь больного органа просто вводятся лекарства. На 2‑й стадии, когда опухоль уже вросла в мышечный слой, не обойтись без цистэктомии (удаления мочевого пузыря). Затем обычно назначают профилактическую химиотерапию.

На более запу­щен­ных стадиях или когда операция противо­показана больных лечат с помощью лучевой или химиотерапии (или их комбинации).

К сожалению, эффективность химиотерапии при распространённых формах рака мочевого пузыря со временем снижается. И наступает момент, когда она становится бессильна помочь больному. Кроме того, применение «химии» показано далеко не каждому пациенту в силу её плохой переносимости и массы побочных эффектов. Поскольку используются препараты на основе крайне токсичной платины, каждому второму больному этот вид лечения противопоказан из-за сопутствующей почечной дисфункции.

Даже более современная таргетная (прицельная) биологическая терапия тоже далеко не панацея. Поэтому, увы, до недавнего времени как минимум половина пациентов с раком мочевого пузыря получала только паллиативную помощь. Врачи могли облегчить симптомы, улучшить качество жизни пациента, но вероятность излечения при условии невозможности применения химиотерапии стремилась к нулю.

Перспективный путь

В течение последних 30 лет в области лечения распространённого рака мочевого пузыря в отличие от многих других онкологических заболеваний, где что ни год – появляются инновационные препараты, не происходило ничего нового. Стандартные схемы лечения больным либо не подходили, либо не приносили желаемого эффекта. И вот наконец-то случился прорыв. Надежду обречённым больным обещает подарить иммунотерапия. Пока эти препараты доступны только за рубежом, но уже в следующем году они должны появиться и в России.

Помимо своей высокой эффективности иммунотерапия привлекательна и своей безопасностью, и хорошей переносимостью. Суть её вот в чём. Наша иммунная система способна распознавать и разрушать патологические клетки, не давая им бесконтрольно размножаться. Однако раковые клетки умеют «обманывать» иммунитет, становясь невидимыми для T‑лимфоцитов – основных участников иммунного ответа. Подавить эту способность и вызвать закономерный иммунный ответ на опухоль, активировав процесс её уничтожения, и помогают иммуноонкологические препараты. С их помощью можно бороться с такими трудно поддающимися лечению опухолями, как меланома, немелкоклеточный рак лёгкого, почечно-клеточный рак и, наконец, рак мочевого пузыря.

Хотя в иммуноонкологии пока много белых пятен и нерешённых задач, уже очевидно, что это очень перспективный путь развития в лечении разных видов онкологии. В частности, этот метод показал отличные результаты в терапии распространённых форм рака мочевого пузыря. Впрочем, это лечение может быть применимо и для начальных стадий болезни, при которых иммунотерапия могла бы заменить собой более токсичную и плохо переносимую «химию».

Смотрите также:

• 5 плюсов изотопной диагностики: выявляет заболевания на ранних стадиях и почти не имеет противопоказаний →
• Большие проблемы «по-маленькому». Как лечится мочеиспускательный невроз →
• Как лечить камни в почках, чтобы они не вернулись →

Внутрипузырная иммунотерапия при раке мочевого пузыря, которую проводят при помощи противотуберкулёзной вакцины БЦЖ (Имурон-ВАК), применяется во всём мире для профилактики рецидивов онкоопухолей мочевыделительной системы. Она давно доказала высокую эффективность несмотря на наличие определённых противопоказаний и достаточно большого количества побочных эффектов.

БЦЖ терапия только начала активно развиваться. В России к ней долго относились пренебрежительно из-за большого количества побочных эффектов. И только в последние годы научились купировать многие осложнения такой терапии, поэтому на неё и стали возлагать большие надежды. Специализированных клиник, в которых её выполняют, ещё достаточно мало, что связывается с трудностями в подготовке и проведении процедуры

Внутрипузырное введение Имурона восстанавливает иммунную систему, повышает защитные силы организма и активизирует его на борьбу с раковой опухолью. Но помогает она только в том случае, когда новообразование локализуется в самых верхних слоях эпителия, то есть на поверхности стенок моченакопительного органа. Если у пациента диагностирована аденокарцинома, железистый инвазивный рак мочевого пузыря, проводить внутрипузырную иммунотерапию нерентабельно. Вакцина не сможет воздействовать на аномальные клетки, проросшие в мышечные структуры.

Рак мочевого пузыря

Благодаря иммунотерапии, проводимой посредством внутрипузырного введения БЦЖ, достигаются следующие положительные результаты:

• восстанавливается и укрепляется иммунная система;
• снижаются шансы на дальнейшее разрастание и усиление злокачественности онкоопухоли;
• повышаются и направляются на борьбу с раковой структурой естественные защитные силы организма;
• увеличивается активность доступных в современной онкологии методов лечения злокачественных процессов.

Важно! Проведение при онкологии моченакопительного органа после ТУР адъювантной БЦЖ-терапии позволяет уменьшить частоту рецидивов злокачественного процесса, что способствует улучшению прогнозов и увеличению выживаемости онкобольных. По статистическим данным у 70% пациентов, которым после ТУР была проведена иммунотерапия при раке мочевого пузыря, отмечено отсутствие развития рецидива болезни в течение первых 5 лет. Профилактическое лечение злокачественного новообразования в мочевом пузыре противотуберкулёзным препаратом до 62% увеличили десятилетнюю выживаемость пациентов.

Состав и форма выпуска

Для внутрипузырного введения БЦЖ при раке мочевого пузыря используется её лиофилизат (высушенный определённым образом биоматериал), из которого непосредственно перед процедурой готовится суспензия. Активным компонентом лекарственного средства является штамм (чистая культура) БЦЖ­1. Если сказать проще, то вакцина состоит из живых, высушенных путём глубокой заморозки, бактерий бычьей туберкулёзной палочки. В миллилитре готового к процедуре препарата содержится 0,025 грамм слабо вирулентных, то есть имеющих низкую способность к заражению, болезнетворных микроорганизмов.

В терапевтический комплект входят:

• ампула, в которой содержится порошкообразные лиофилизат Имурон-ВАК и стабилизатор глутамат натрия;
• 50-милиллитровый флакон с растворителем, в качестве которого применяют очищенную по специальной методике воду или 0,9% физиологический раствор;
• вспомогательные средства — ампульный нож, уретральный катетер и переходник;
• пластиковый контейнер для утилизации оставшихся после процедуры отходов;
• аннотация.

Стоит знать! Данное лекарственное средство не продаётся в аптечных пунктах, поэтому розничное его приобретение невозможно. Лиофилизат распространяется исключительно по онкологическим клиникам, а также стационарным и амбулаторным медецинским учреждениям.

Механизм действия БЦЖ терапии при раке мочевого пузыря

Онкология, поражающая поверхностный эпителиальный слой мочевого, несмотря на более благоприятное течение, склонна к частому рецидивированию. Онкоурологи предпринимают все меры терапевтического воздействия, чтобы предотвратить развитие обострений, зачастую протекающих в более тяжёлых формах, чем первоначальное заболевание. Одним из наиболее результативных способов борьбы с раком мочевого пузыря, как раз и является иммунная терапия вакциной БЦЖ, хотя научное обоснование её позитивного влияния учёными по сей день не выявлено.

Нужно сказать, что этот противотуберкулёзный препарат оказывает эффективное воздействие только на неинвазивный рак мочевого пузыря у детей, и взрослых пациентов. Несмотря на то, что действе вакцины БЦЖ при поверхностных разновидностях рака мочевого пузыря изучен не полностью, существуют неоспоримые доказательства её высокой эффективности.

Предположительно механизм действия Имурона-ВАК заключается в следующем:

• ослабленные, не способные к заражению, туберкулёзные палочки в составе лекарственной вакцины проникают в ткани поражённого органа;
• после оседания в клеточных структурах бациллы начинают активно размножаться, не нанося в то же время явного вреда организму;
• резкое увеличение численности патогенных микроорганизмов провоцирует активизацию местного иммунитета.

В настоящее время общепризнанным является тот факт, что противоопухолевый эффект препарата Имурон-ВАК является иммунным. Он имеет непосредственную связь с активизацией противотуберкулёзным лекарством макрофагов (белых кровяных телец), Т-лимфоцитов (клеток иммунной системы, способных выявлять и уничтожать чужеродных агентов), и цитокинов (синтезируемых организмом низкомолекулярных растворимых белков, обеспечивающих межклеточную передачу сигналов). Результатом воздействия вакцины становится развитие в организме человека сложного каскада противовоспалительных реакций.

Показания и противопоказания к проведению процедуры

Иммунотерапия при раке мочевого пузыря проводится для терапии и профилактики возможных после трансуретальной резекции рецидивов неинвазивных форм онкоопухоли.

Основными показаниями к этой процедуре являются:

• эпителиальный рак мочевого пузыря на стадии Т1, локализованный непосредственно в слизистой оболочке моченакопительного органа;
• поверхностный переходноклеточнный рак мочевого пузыря, характеризующийся множественными злокачественными очагами или частыми рецидивами;
• папиллярный рак мочевого пузыря стадии Та и Т1. Если опухолевый процесс достиг 2-й и выше степеней, смотрят на размеры опухолевой структуры. БЦЖ-терапия назначается, когда новообразование меньше 3 см.

При наличии у онкобольного, которому рекомендована иммунотерапия, слегка повышенной температуры или дизурических явлений, но прогнозируется высокая вероятность возврата болезни, лечение вакциной БЦЖ проводят в обязательном порядке, но дозу препарата сокращают вдвое.

Существуют и явные противопоказания к проведению такого лечения. Среди них можно отметить полную непереносимость компонентов используемого для процедуры препарата, приобретённые или врождённые дефективные нарушения иммунной системы, активные формы туберкулёза. К временным противопоказаниям относятся беременность и грудное вскармливание, а также острый цистит до купирования выраженных признаков заболевания.

Важно! Допустимость проведения конкретному пациенту с диагнозом рак мочевого пузыря внутрипузырной БЦЖ-терапии определяется лечащим онкоурлогом. Наличие хронических заболеваний и подверженность инфекционным патологиям зачастую не оказываются факторами, причисленными к противопоказаниям. Проведение должного лечения в короткие сроки может улучшить состояние человека и сделать возможным проведение БЦЖ-терапии.

Способ применения и дозировка

Прежде, чем начинать лечение рака мочевого пузыря с помощью БЦЖ, необходимы подготовительные мероприятия. За несколько суток до выполнения внутрипузырного вливания (от 3 до 11, на усмотрение лечащего врача) онкобольному в туберкулёзном диспансере ставят пробу на реакцию Манту. Внутрипузырное применение в лечебно-профилактических целях вакцины Имурон допустимо только в том случае, когда размеры оставшейся после вакцинации папулы не достигают в диаметре 17 мм.

В день проведения процедуры запрещено инъекционное введение любых лекарств, кроме тех, которые необходимы пожизненным показаниям.

Курс, по которому проводится БЦЖ при раке мочевого пузыря, имеет непосредственную связь с тем, для какой цели, лечебной или профилактической, назначается процедура:

1. Лечение. Адъювантно Имурон-ВАК назначается, если пациенту трансуретально удалены Карцинома in situ, папиллярный и поверхностный рак мочевого пузыря. Внутрипузырные инстилляции проводятся посредством введения в полость мочевого пузыря через уретру 100–120 мг препарата раз в 7 дней на протяжении 6 недель. Начинаться такие процедуры должны не раньше, чем через 21 день после проведения ТУР и взятия из подозрительных участков моченакопительного органа биопсийного материала.
2. Профилактика. Если после лечебного курса онкоопухоль дала полную регрессию, или цитологическое исследование показало отрицательный результат, БЦЖ-терапия назначается для предупреждения рецидива заболевания. В этом случае инсталляции вакцины в тех же, что и при лечении дозах, проводятся в течение двух лет. Частота внутрипузырных вливаний – 1 раз в 3 месяца.

При наличии у онкобольного дизурии, бактериурии или пиурии, перед началом околопузырных инсталляций проводят антибактериальную терапию. Только после полной ликвидации клинической симптоматики возможно начинать лечение рака мочевого пузыря с помощью БЦЖ-вакцины.

Процесс вакцинации

Вопрос о том, как проводится БЦЖ при раке мочевого пузыря, интересует многих пациентов. В первую очередь следует сказать, что данное лечебно-профилактическое мероприятие выполняют амбулаторно. Время процедуры составляет 2 часа, но в некоторых случаях может растянуться и до 3. После проведения внутрипузырной БЦЖ-терапии нахождение в стационаре не требуется – пациент сразу после её может вернуться домой. В день проведения процедуры употребление жидкости ограничивается, что позволяет увеличить концентрацию препарата Имурон-ВАК в моченакопительном органе.

Техника лечения неинвазивного рака мочевого пузыря БЦЖ-терапией состоит из нескольких этапов и заключается в следующем:

• в полость мочевого пузыря вводят уретрально эластичный катетер, не травмирующий слизистые мочевыделительных органов;
• через введённую мягкую трубку проводят полное опорожнение моченакопительного органа и последующее его промывание физиологическим раствором;
• в подготовленную к процедуре полость мочевика посредством этого же катетера вливают необходимую дозу разведённой вакцины;
• БЦЖ в мочевом пузыре удерживается в течение двух часов. Первые 15 минут рекомендуется полежать неподвижно, а потом пациент должен переворачиваться с боку на бок, вставать и ходить для более полного взаимодействия лекарства с поверхностью стенок органа.

По прошествии 2 часов моченакопительный орган опорожняется и из него извлекается катетер. Для предотвращения раздражения нежной кожи гениталий в первые 6-7 часов после процедуры необходимо после каждого мочеиспускания проводить омовение половых органов.

Побочные реакции и осложнения

Иммунотерапия при раке мочевого пузыря большим количеством побочных эффектов не сопровождается, хотя и считается, что пациентами эта процедура переносится хуже, чем интравезикальная (внутрипузырная) химия. Негативные явления со стороны организма, связанные с проведением БЦЖ-терапии, чаще всего отмечаются у онкобольных с маленькими (до 150 мл) объёмами моченакопительного органа.

Самыми характерными для этой процедуры считаются следующие побочные эффекты:

1. Локальные. У 80% пациентов отмечается появление ярко выраженной дизурии, у 40% — макрогематурии (видимые кровяные включения, сгустки, в моче). Эти негативные явления возникают обычно после третей процедуры, приблизительно через 2–3 часа после введений БЦЖ, и могут продолжаться до двух суток. Этот побочный эффект – признак естественного ответа организма на проводимую БЦЖ- терапию.
2. Системные. У половины пациентов, проходящих процедуру, в день инстилляции отмечается повышение температуры до 38,5 °C. Специальной терапии, кроме приёма обычных жаропонижающих, в этом случае не требуется, так как состояние нормализуется в течении 48 ч.

Нередко отмечаются и осложнения, спровоцированные вакциной БЦЖ. При раке мочевого пузыря противотуберкулёзное лекарство провоцирует возникновение гранулематозных простатитов у мужчин и циститов у женщин, симптоматика которых не проходит ко времени следующего введения вакцины. В этих случаях необходимо прерывание курса внутрипузырной терапии. Иногда после процедуры БЦЖ появляются признаки почечного поражения (острые поясничные боли, высокая температура, отёчность, не связанная с повышением количества выпиваемой жидкости и ярко выраженная дизурия). В этом случае дальнейшие инсталляции категорически противопоказаны.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Во время курса внутрипузырной БЦЖ терапии, направленной на разрушение опухоли в мочевом пузыре, следует избегать одновременного приёма лекарственных средств, к которым чувствительна палочка Коха:

• антибиотики Гентамицин и Доксициклин;
• противотуберкулёзные средства Стрептомицин, Рифампицин, Изониазид, Этамбутол.
• все виды гипер- и гипотонических растворов.

Наблюдения практикующих онкоурологов, проводящих внутрипузырные вливания вакцины, показывают, что БЦЖ терапия при раке мочевого пузыря заметно улучшает ответную реакцию организма, если одновременно с Имуроном-ВАК проводится медикаментозное введение интерферона. Это лекарственное средство с имуномодулирующими фармацевтическими свойствами помогает иммунной системе выявлять и разрушать аномальные клеточные структуры, что даёт возможность избежать обострения патологического состояния.

Преодоление токсичности БЦЖ-терапии

Проблема токсического влияния препарата Имурон стала в последние годы в онкологической практике очень значимой. В связи с тем, что во время поддерживающей внутрипузырной терапии противотуберкулёзной вакциной могут возникать сильно выраженные побочные эффекты, многие практикующие онкологи сомневаются, стоит ли проводить лечение рака мочевого пузыря с помощью БЦЖ. Клинические данные о высокой частоте развития гранулематозных патологий мочеполовой системы, ярко выраженных аллергических реакций и возможных поражений почек с развитием почечной недостаточности, компрометируют её применение.

Но следует учитывать, что опыт использования внутрипузырных инсталляций с каждым годом увеличивается. Это позволяет достигать большей его эффективности и меньшего негативного влияния. Побочные эффекты, возникавшие после того, как онкология мочевого пузыря подвергалась послеоперационному лечению вакциной БЦЖ, в настоящее время проявляются всё реже и становятся менее выраженными. Появление их отмечается только в 5 % клинических случаев внутрипузырной терапии Имуроном. Основную часть осложнений специалисты связывают с влиянием таких факторов, как системная абсорбция (поглощение активных компонентов препарата всем организмом, а не только поражённым органом) и ослабленный иммунитет.

В современной онкологической практике постоянно разрабатываются методы, сокращающие частоту возникновения негативных реакций на БЦЖ-терапию.

На сегодняшний день онкоурологами используются следующие предупреждающие мероприятия:

• Внутрипузырные вливания назначаются не ранее, чем через 14 дней после проведения ТУР.
• Онкобольным с ослабленным иммунитетом БЦЖ-терапия заменяется инсталляциями химиопрепаратов.
• В большинстве клинических случаев практикуется снижение рекомендованной дозы Имурона.
• Иногда, для недопущения развития негативных последствий, врач может сократить время непосредственного воздействия препарата на моченакопительный орган.

Стоит знать! Побочные эффекты хорошо купируют Офлоксацин и Прилуфлоксацин. Первое лекарство способствует уменьшению тяжёлых реакций организма, а второе назначается при локальных негативных проявлениях. Но принимать эти лекарства самостоятельно, без предварительной консультации с лечащим врачом, категорически не рекомендуется, так как они могут усугубить ситуацию!

Особые указания и меры предосторожности

Перед выполнением процедуры онкоурологи в обязательном порядке должны убедиться, что у пациента отсутствуют какие-либо патологии мочеполовой системы. Если человек по медицинским показаниям принимает антибиотики, иммунотерапия при раке мочевого пузыря недопустима до окончания лечения. Препарат Имурон недопустим для внутривенных, внутримышечных или подкожных введений. Пациента обязательно предупреждают о возможных осложнениях БЦЖ-терапии.

Меры предосторожности при взаимодействии с противотуберкулёзной вакциной заключаются в следующем:

1. Катетер, применяемый для внутрипузырного введения противотуберкулёзной вакцины, разрушающей опухоль мочевого пузыря, должен быть мягким, так как травмирование моченакопительного органа во время процедуры способно привести к развитию БЦЖ сепсиса.
2. Инструментарий, используемый специалистом в работе, хранится отдельно от других медицинских инструментов. По правилам, для его хранения должен быть предназначен специальный сейф.
3. Медицинские работники, у которых диагностически подтверждено какое-либо иммунодефицитное состояние (не стоит путать со СПИДом!), к работе с препаратом не допускаются.
4. Пролившийся или случайно попавший на кожу раствор вакцины убирают с применением дезенфицирующего средства. Обычно для этих целей используют 5% р-р хлорамина и последующее промывание кожного покрова тёплой водой с мылом.

Все отходы, катетер, ампулы, флаконы, необходимо после процедуры утилизировать в имеющемся в комплекте специальном контейнере. Дезинфекцию применявшегося для внутрипузырной терапии инструментария проводят специальными, разрешёнными к применению по противотуберкулезным режимам, дезинфицирующими средствами.

Информативное видео

Будьте здоровы!