Биопленка в мочевом пузыре

Содержание статьи

Роль биопленок в хронизации мочевых инфекций

Ирина Николаевна Петухова

Д.м.н., клинический фармаколог, ведущий науч. сотр. лаборатории микробиологической диагностики и лечения инфекций в онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» РАМН

irinapet@list.ru

Открытие и изучение биопленок является одним из наиболее важных достижений микробиологии за последние 20 лет. Биопленки, или биофильмы (англ. biofilm) — это сообщества микроорганизмов, погруженные в межклеточный (межбактериальный) матрикс, в состав которого входят белки, полисахариды, липиды и нуклеиновые кислоты (I.W. Sutherland, 2001). Причем сами бактерии составляют лишь 5-35 % массы биопленки.

К числу заболеваний, связанных с присутствием биопленок, относятся и инфекции мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, мочекаменная болезнь) (S. Сhoong & H. Whitfield, 2000; P. Tenke et al., 2012). Широкое распространение и увеличение доли высокотехнологичных оперативных вмешательств в урологии, установка катетеров, стентов, дренажей и протезов также приводят к развитию биопленочной инфекции, зачастую нивелируя результаты операций (С.Д. Дорофеев, С.С. Красняк, 2012).

Образование биопленок — один из факторов патогенности микроорганизмов. Заключенные в матрикс синтезированных ими внеклеточных полимерных веществ, микроорганизмы имеют измененный фенотип, проявляющийся другими параметрами роста и экспрессии специфических генов. Бактериальные биопленки могут быть образованы бактериями одного или нескольких видов и состоять как из активно функционирующих клеток, так и из покоящихся или некультивируемых форм (Л.В. Лагун и др., 2012).

Микроорганизмы в биопленке формируют единую генетическую систему в виде плазмид — мобильных кольцевых ДНК, несущих поведенческий код для членов биопленки, определяющих их трофические, энергетические и другие связи между собой и окружающей средой. Последнее называют «quorum sensing», или социальным поведением микроорганизмов. Оно позволяет бактериям действовать коллективно, подобно клеткам в многоклеточном организме. Считается доказанным, что социальное поведение микробов биопленки повышает вирулентность и патогенность всех возбудителей (Ю.М. Романова и др., 2011; Л.В. Лагун и др., 2012).

In vitro продукция биопленок отмечается у 63 % штаммов E. coli и Klebsiella pneumoniae и 75 % штаммов Pseudomonas aeruginosa. Среди пациентов с катетерами продукция биопленок микроорганизмами составляла 70,3 % (P. Subramanian et al., 2012).

Существование бактерий внутри биопленок обеспечивает им много преимуществ по сравнению с отдельными клетками. Бактерии в биопленках обладают повышенной выживаемостью в присутствии агрессивных веществ, факторов иммунной защиты макроорганизма и антибактериальных препаратов. По некоторым данным, до 80 % микроорганизмов при биопленочной инфекции бывают мультирезистентными (P. Subramanian et al., 2012).

Биопленки на поверхности уроэпителия легче поддаются эрадикации антимикробными препаратами по сравнению с биопленками, образующимися на чужеродных объектах, находящихся в мочевыводящих путях (катетеры).

Периодическое высвобождение планктонных форм бактерий из пленок в поток мочи служит источником поддержания хронического инфекционного и воспалительного процесса в почках. Бактерии в биопленках не только поддерживают хроническую инфекцию за счет повышенной устойчивости к терапии, но и способствуют камнеобразованию.

Микробная биопленка может становиться ядром камня в мочевыделительной системе. Считается, что до 30 % камней являются инфекционными. За счет изменения защитного слоя уроэпителия и формирования на нем микробных биопленок в 5-6 раз увеличивается адгезия струвитных кристаллов (Э.Р. Толордава и др., 2012; Л.В. Лагун и др., 2012).

Наличие биопленок приводит к тому, что традиционные методы микробиологической диагностики выявляют не все микроорганизмы, участвующие в инфекционном процессе (S.E. Dowd, 2008).

Идентифицировать микроорганизмы в составе биопленок позволяют такие современные молекулярные методы, как электрофорез в геле и высокоэффективная жидкостная хроматография с флуоресцентной гибридизацией in situ, эпифлуоресцентная микроскопия, сканирующая электронная микроскопия, конфокальная лазерная сканирующая микроскопия, полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой и другие исследования (V.V. Tetz et al., 2004).

Бактерии в биопленках остаются живыми даже в присутствии антибиотиков, добавленных в количестве в 500-1000 раз большем, чем их минимальная подавляющая концентрация (МПК) (D. Davies, 2003). Применение антибиотиков, плохо проникающих в биопленку, очень быстро приводит к формированию и отбору устойчивых микроорганизмов. Неполная эрадикация микроорганизмов при биопленочных инфекциях в свою очередь способствует их персистенции и формированию хронических процессов.

Хронические инфекции принципиально отличаются от острых образованием биопленок, а фагоциты макроорганизма не способны поглощать биопленки в отличие от отдельных бактериальных клеток (R.D. Wolcott & G.D. Ehrlich, 2008).

Штаммы E. coli, P. aeruginosa, K. pneumoniae, S. aureus, выделенные от больных хроническим пиелонефритом, по способности формирования биопленок значительно превосходят штаммы, выделенные от больных острым пиелонефритом. При острых пиелонефритах максимальной пленкообразующей способностью обладают изоляты P. aeruginosa.

Их пленкообразующая способность в 2-3 раза превосходила способность к формированию биопленок у штаммов энтеробактерий и стафилококков. Та же тенденция выявлена и среди возбудителей хронических пиелонефритов — максимальной способностью к пленкообразованию обладали штаммы P. aeruginosa. В целом, среди изолятов микроорганизмов, выделенных от больных хроническими пиелонефритами, обнаружено значительное преобладание пленкообразующей активности по сравнению с микроорганизмами, выделенными при острых пиелонефритах. Различия были статистически значимы для штаммов E. coli (p

Также было отмечено, что энтеробактерии, являвшиеся возбудителями пиелонефрита у больных с сопутствующей мочекаменной болезнью, в целом отличались достоверно большей способностью к пленкообразованию, по сравнению с возбудителями инфекций, протекающих без уролитиаза (p = 0,0011). Отсутствие статистически значимых различий для штаммов P. aeruginosa и S. aureus авторы связали с небольшим объемом выборки (Л.В. Лагун и др., 2012).

Сегодня в число свойств антибиотиков, которые надо учитывать при выборе препарата и схемы лечения, включен новый важный признак — взаимодействие не с отдельными клетками, а с микробными сообществами, или биопленками (В.В. Тец и др., 2008). Среди антибиотиков хорошим проникновением в биопленки обладают фторхинолоны.

В.В. Тец и др. (2008) изучали выживаемость бактерий в биопленках (под действием левофлоксацина (Флорацид®), офлоксацина, норфлоксацина). Авторы оценивали действие антибиотиков на формирующиеся и сформированные (24-часовые) биопленки по количеству биомассы и количеству колониеобразующих единиц (КОЕ) микроорганизмов. С этой целью биопленки выращивали на дне лунок 96-луночных планшет в течение 24 ч при температуре 37 °С. Антибиотики добавляли: 1) в момент засева; 2) через 24 ч, и инкубировали в течение суток.

При изучении действия антибиотиков, начиная с момента формирования биопленки, их добавляли при засеве бактерий в количествах, соответствующих 1 или 5 МПК. Данный тип воздействия имитирует естественное взаимодействие бактерий в процессе расселения и формирования биопленок. Антибиотики, добавленные в использованных концентрациях, не полностью блокировали образование биопленок, но у всех тестированных штаммов вызывали значительное снижение биомассы сообщества и числа КОЕ. Биомасса биопленок при добавлении испытанных препаратов снижалась на 30-70 % по отношению к контролю.

Левофлоксацин более других фторхинолонов снижал биомассу у клебсиелл, кишечной палочки и псевдо- монад (Тец В.В. и др., 2008).

У всех испытанных штаммов отмечалось снижение числа КОЕ в формирующихся биопленках. Полной корреляции между уровнем угнетения формирования биомассы и числом КОЕ зарегистрировано не было, хотя в большинстве случаев она прослеживалась. Для большинства штаммов число КОЕ при действии испытанных препаратов уменьшилось примерно в 1000-10 000 раз и только для псевдомонад — в 10-1000 раз. При этом левофлоксацин оказался максимально эффективным по отношению к изучаемым штаммам на стадии образования или расселения биопленок (В.В. Тец и др., 2008).

Действие на сформированные сообщества изучалось при добавлении фторхинолонов к 24-часовым биопленкам. Испытывались препараты в дозах, соответствующих 5 и 50 МПК. Тестируемый препарат добавляли через 24 ч роста биопленки. Данный тип воздействия имитирует процесс действия антибиотика в естественных условиях. В этом случае также отмечалось снижение биомассы биопленки на 30-50 %, а числа КОЕ — в 10-100 раз. У ряда штаммов по отношению к биомассе биопленки выявлена зависимость эффективности от дозы антибиотика.

Было показано, что наиболее активным по отношению к сформированным биопленкам также был левофлоксацин. При этом максимальную активность по снижению биомассы он показал на штаммах клебсиелл, кишечной палочки и псевдомонад, а максимальную активность — против кишечной палочки, стафилококка и энтеробактера.

Проведенные В.В. Тец и др. (2008) исследования показали, что использованные фторхинолоны действуют как на формирование, так и на уже существующие биопленки возбудителей уроинфекций. Способность левофлоксацина проникать через липидо- белковую поверхностную оболочку биопленок и действовать на находящиеся внутри бактерии практически важна, поскольку к моменту начала лечения биопленки бактерий в организме человека уже сформированы. Кроме того, выявленная способность Флорацида ® активно подавлять микроорганизмы в составе биопленок свидетельствует о снижении риска рецидивов при его использовании. Авторы сделали следующие выводы:

— левофлоксацин и другие исследованные фторхинолоны способны проникать в бактериальные биопленки и действовать на находящиеся в них бактерии;

— среди изученных фторхинолонов левофлоксацин обладает наиболее выраженной способностью угнетать рост биопленок, вырабатываемых основными возбудителями уроинфекций;

— левофлоксацин активен, как на стадии формирования биопленок, так и в отношении микробов, находящихся в составе уже сформированных сообществ.

Средняя оценка:

Ваша оценка: Нет Средняя оценка: 5 (1 vote)

Источник

Формы хронического цистита

Автор: Андреева Е. А., ветеринарный врач-терапевт Ветеринарной клиники доктора Сотникова, г. Санкт- Петербург, ул. Репищева, 13, 2019 г.

Сокращения: ИМП — инфекция мочевыводящих путей, МП — мочевой пузырь, ГАК — гиперадренокортицизм, ХБП — хроническая болезнь почек, НПВС — нестероидные противовоспалительные препараты, ГКС — глюкокортикостероиды.

Цистит — наиболее распространенная патология нижних отделов мочевыводящих путей. В своей практике ветеринарный врач встречается с различными формами циститов: поверхностными, интерстициальными, полипоидными, эмфизематозными, некротизирующими и другими.

Чаще всего у собак и кошек возникают бактериальный цистит, стерильный интерстициальный (идиопатический) цистит и контактный цистит (обычно на фоне присутствия уролитов в мочевом пузыре). Наиболее опасными считаются бактериальные циститы, так как они могут приводить к самым тяжелым последствиям.

Бактериальный цистит происходит на фоне колонизации бактериями нижних отделов мочевыводящих путей. Организм обладает рядом защитных механизмов, препятствующих проникновению бактерий в мочевой пузырь и их закреплению на слизистой оболочке (табл. 1). Инфекционный процесс развивается при нарушении одного или нескольких механизмов защиты. В редких случаях высоковирулентные патогены могут преодолевать неповрежденные защитные механизмы.

К нарушению защитных механизмов мочевыводящих путей могут приводить так называемые предрасполагающие факторы, которые делятся на структурные и метаболические.

Факторы риска развития ИМП

Анатомические нарушения мочеполовой системы, предрасполагающие к ИМП:

Остаточный урахус может являться резервуаром для застойной мочи, иметь поврежденный гликозаминогликановый (ГАГ) слой и содержать микроабсцессы.
Изменение конфигурации стенки МП. Полипоидный цистит, неоплазия стенки мочевого пузыря или уретры, уролиты могут являться резервуарами для микроорганизмов, где антибиотики часто не могут достичь своей терапевтической концентрации.

Экзогенные кортикостероиды, применяемые у собак:

Около 40 % собак, получающих длительную кортикостероидную терапию (6 месяцев и более), имеют ИМП.
Наибольший риск — у сук и кастрированных кобелей.
Многие пациенты не имеют ярко выраженных клинических проявлений ИМП, осадок мочи может не выявлять признаков наличия воспаления.
Необходим посев мочи для постановки диагноза.

Эндогенные кортикостероиды у собак (гиперадренокортицизм):

ИМП возникает у 46 % собак с ГАК.
Многие пациенты не имеют ярко выраженных клинических проявлений ИМП, осадок мочи может не выявлять признаков наличия воспаления.
Необходим посев мочи для постановки диагноза.

Кошки с ГАК:

ИМП развивается примерно у 12 % кошек.
Рекомендуется посев мочи, так как ИМП часто протекает без ярко выраженных симптомов.

Сахарный диабет:

ИМП возникает у 37 % собак и у 12 % кошек.
Многие пациенты не имеют ярко выраженных клинических проявлений ИМП, осадок мочи может не выявлять признаков наличия воспаления.
Необходим посев мочи для постановки диагноза.

ХБП:

ИМП развивается примерно у 30 % животных с ХБП, обычно в течение 1 года после постановки диагноза.
Чаще выделяется E. coli.
ИМП может быть фактором, способствующим прогрессированию ХБП.

Уролитиаз:

Результат посева мочи, собранной методом цистоцентеза, может быть отрицательным.
Бактерии могут локализоваться в стенке мочевого пузыря или на поверхности уролита. Для выявления возбудителя рекомендуется проводить посев слизистой оболочки и/или уролита.

Установленный уретральный катетер:

Бактерии заносятся в мочевой пузырь во время проведения катетеризации уретры.
Единичный эпизод катетеризации у сук приводит к ИМП в 20 % случаев в течение первых 3 дней.
Бактерии могут мигрировать как по просвету катетера, так и между катетером и стенкой уретры, поэтому ИМП может развиваться даже при использовании закрытой системы для сбора мочи.
Развитие инфекции возрастает в разы при использовании антибиотика одновременно с установленным уретральным катетером. Более того, выделяемые после извлечения катетера бактерии, как правило, оказываются устойчивыми к данному антибактериальному препарату.

Недержание мочи:

При застое мочи происходит перерастяжение стенок мочевого пузыря, что приводит к ишемии и микроразрывам слизистой оболочки.
Слабая струя мочи не производит адекватного вымывания бактерий из проксимального отдела уретры.
Пиодермия вульварных складок становится дополнительным источником инфекции.

Другие факторы:

Химиотерапия.
Иммуносупрессия.
Нарушение защитных механизмов слизистой оболочки.
Нарушение мочеиспускания.
Гиперплазия клитора (особенно у грейхаундов).
Промежностная уретростомия (особенно у собак).

Развитие стерильного интерстициального цистита происходит вследствие гиперактивации нервной системы, что приводит к образованию дефектов на слизистой оболочке мочевого пузыря. Механизм дальнейшего повреждения связан с воздействием высококонцентрированной мочи на стенку мочевого пузыря, не защищенную слизистой оболочкой. Такое воздействие приводит к механическому повреждению стенки, а также к активации нервной системы за счет перераздражения нервных окончаний в месте воздействия, что замыкает патологический круг (рис. 1).

При уролитиазе происходит контактное повреждение слизистой оболочки мочевого пузыря. Постоянное повреждающее воздействие приводит к развитию хронического воспаления, а также может предрасполагать к развитию инфекции вследствие нарушения защитных механизмов мочевого пузыря.

Чтобы разобраться, что происходит при остром воспалении и, что более важно в рамках данной темы, при хронизации данного процесса, нужно вспомнить этапы протекания воспалительной реакции.

Воспаление состоит из нескольких этапов: повреждение, удаление поврежденных тканей и повреждающих агентов, пролиферация (заживление).

После повреждения тканей происходит вазодилатация. В результате замедляется скорость кровотока в участке воспаления, возникает экссудация плазмы, протеина, фибриногена и клеточных элементов в межклеточное пространство. Продукция цитокинов и хемокинов клетками воспаления регулирует силу воспалительного процесса, нейтрофилы осуществляют фагоцитоз и выделение лизосом в экссудат, что приводит к локальному повреждению тканей.

Фаза восстановления начинается в ранний период и заканчивается только после полного устранения воспалительного агента. В эту фазу происходит восстановление базальной мембраны, осуществляется реэпителизация участков с незначительным повреждением тканей, крупные дефекты закрываются соединительной тканью (фиброзируются).

Если в острую фазу не удается устранить источник повреждения тканей, происходит хронизация процесса.

Хроническое воспаление характеризуется протеканием двух конкурентных процессов: клеточной инфильтрацией и фиброплазией в попытке изолировать и элиминировать этиологический фактор.

Если устранить воспаление не удается, этиологический фактор изолируется различными путями, в том числе путем «заключения» в коллаген, продуцируемый фибробластами. Со временем соединительная ткань подвергается разрастанию, развивается фиброз. Таким образом, в мочевом пузыре формируется так называемый гиперпластический цистит, клиническим проявлением которого является образование полипов на стенке пузыря.

В гуманной медицине описано несколько этапов прогрессирования гиперпластического цистита (рис. 2):

Полипоидный цистит (нормальный или гиперплазированный уротелий, выраженный воспалительный отек собственной пластинки слизистой оболочки).
Папиллярный цистит или фиброэпителиальный полип (гиперплазия уротелия, выраженный фиброз).
Буллезный цистит (выраженный отек собственной пластинки).

Также формами гиперпластического цистита являются интерстициальный и фолликулярный циститы (рис. 3).

Интерстициальный цистит развивается при стерильном воспалении мочевого пузыря и характеризуется инфильтрацией собственной пластинки воспалительным экссудатом, изъязвлением и нарушением целостности уротелия.

Фолликулярный цистит является еще одной формой тяжелого бактериального воспаления и характеризуется скоплением лимфоцитов в виде лимфоидных фокусов в слизистом и подслизистом слоях уротелия.

При воздействии крайне агрессивного агента может преобладать фаза повреждения и некроза тканей, что приводит к некрозу слизистой оболочки, а в редких случаях — к некрозу всей стенки мочевого пузыря. Подобным течением нередко характеризуется цистит, вызванный микроорганизмами Corynebacterium urealyticum (рис. 4).

Как правило, коринебактерии заселяются на сильно поврежденную ранее стенку мочевого пузыря, например после длительной бактериальной инфекции, не поддающейся или не подвергавшейся лечению, или у пациента с атонией мочевого пузыря. Частыми осложнениями коринебактериальной инфекции становятся некроз и отслоение слизистой оболочки мочевого пузыря. Также коринебактерии являются уреазопродуцирующими микроорганизмами, поэтому такая инфекция, помимо развития некротизирующего цистита, характеризуется инкрустрацией уротелия с образованием плотных струвитных бляшек на поверхности эпителия, развитием струвитного уролитиаза (рис. 5, 6).

Лечение

Поскольку наиболее важной причиной развития хронического цистита является нарушение защитных механизмов мочевыводящей системы, основной задачей терапии становится их восстановление.

Достигается это в первую очередь за счет устранения основного повреждающего фактора, чего зачастую бывает достаточно при лечении острых циститов. Если же речь идёт о хроническом процессе, важной задачей становится создание условий, при которых восстановление защитных механизмов становится возможным. Это достигается за счет прекращения воздействия повреждающего фактора на достаточное для восстановления время (этим, в частности, обусловливается длительная антибиотикотерапия при лечении хронических уроциститов).

Краеугольным камнем лечения ИМП является антибиотикотерапия. Подбор антибиотика у пациента с хроническим бактериальным уроциститом осуществляется исключительно на основании бактериологического посева мочи, взятой методом цистоцентеза. Антибиотикотерапию проводят от 14 дней до 6 месяцев, иногда дольше, если в ближайшее время после окончания курса антибиотика наблюдался рецидив бактериального уроцистита. В подобном случае наряду с антибиотикотерапией обязательно проводится дополнительная диагностика, направленная на выявление факторов, предрасполагающих к развитию инфекции (структурные аномалии, иммуносупрессия и т. д.).

Необходимо помнить, что при значимом повреждении стенки микрофлора может меняться на устойчивую к применяемому на данный момент антибиотику даже в процессе антибактериального лечения. В связи с этим у хронических пациентов рекомендуется контролировать стерильность мочи как в процессе терапии, так и после ее окончания.

Контроль стерильности мочи при проведении антибиотикотерапии нужно осуществлять:

через 3-5 дней от начала приема антибиотика;
ежемесячно во время применения антибиотиков;
перед окончанием курса антибиотикотерапии;
через 5-7 дней после окончания антибиотикотерапии.

Основное внимание при лечении хронической ИМП стоит уделять коррекции предрасполагающих факторов — как структурных, так и метаболических.

Для коррекции стерильного гиперпластического цистита применяются стероидные или нестероидные противовоспалительные препараты. Автор статьи в качестве терапии первой линии обычно использует такие НПВС, как Мелоксикам или Робенакоксиб, с длительностью курса 14-21 день. Кортикостероиды применяются автором в случае неэффективности НПВС из-за более выраженных побочных действий ГКС.

При уролитиазе часто достаточной мерой считается удаление уролитов, хотя иногда остаточный гиперпластический цистит требует терапии антибиотиками или противовоспалительными препаратами. Краеугольным камнем терапии при этом является спектральный анализ уролита, позволяющий проводить терапию, направленную на профилактику рецидивирования.

Сложной задачей для клинициста может стать лечение уроцистита, сопровождающегося некрозом слизистой оболочки мочевого пузыря. Многим подобным пациентам необходимо проводить цистотомию с последующим удалением некротизированной и инкрустрированной слизистой оболочки, так как она является резервуаром для инфекции. Не проведенная вовремя операция может привести к рецидивирующей обструкции уретры, а иногда и к тотальному некрозу стенки мочевого пузыря. Однако некоторые пациенты полностью выздоравливают при проведении адекватной антибиотикотерапии. В связи с этим, пожалуй, самой сложной задачей является принятие решения о необходимости проведения цистотомии у пациентов с некрозом слизистой оболочки.

Отдельного внимания заслуживает коринебактериальная инфекция. Данные микроорганизмы часто имеют высокую устойчивость к антибактериальным препаратам. Иногда при подтитровке антибиотиков выявляется отсутствие чувствительности ко всем представленным агентам. В таком случае антибиотиком выбора является ванкомицин, дающий хорошие клинические результаты при лечении инфекции, вызванной Corynebacterium urealyticum.

Поддерживающая терапия

Эффективность поддерживающей терапии при лечении хронических уроциститов является спорной, так как большинство методов не имеет доказанной эффективности. Однако ведение пациентов с тяжелыми рецидивирующими уроциститами нередко становится трудной задачей для врача.

В подобных случаях могут использоваться следующие методы поддерживающей терапии:

Коррекция предрасполагающих метаболических и структурных нарушений (эпизиопластика при наличии рецессии вульвы у сук).
Избегание (по возможности) катетеризаций уретры, проведения уретростомии у собак.
Увеличение объема потребляемой животным жидкости.
Закисляющие препараты (экстракт клюквы).
Пробиотики.
Омега жирные кислоты.
D-манноза.
Обработка наружных половых органов растворами антисептиков.

Результаты лечения:

Разрешение клинических признаков, посев мочи стерильный. Так происходит в большинстве случаев.
Клинические признаки разрешаются, а затем возвращаются. Положительный посев мочи:
- А. Реинфекция, новые бактерии (инфекция по причине нарушения защитных механизмов).
- Б. Рецидив или хроническая инфекция:
- - Та же бактерия с той же чувствительностью (антибиотик неэффективен):
  - - Организмы могут сохраняться в биопленках.
    - Антибиотики не достигают микроорганизмов.
  - Те же организмы с приобретенной устойчивостью.
- В. Суперинфекция — предыдущие организмы уничтожены, но появились новые.
Клинические признаки сохраняются (с положительным или отрицательным культивированием):
- А. Неверный диагноз (стерильное воспаление).
- Б. ИМП наслоилась на новообразование.
- В. Суперинфекция.

Список литературы:

Bartges J., Polzin D. J. Nephrology and Urology of Small Animals, 2011.
Chow D. J., Dibatola S. P., Schenck P. Canine and feline nephrology and urology, 2011.
Aughey E., Frye F. L. Comparative Veterinary Histology with Clinical Correlates, 2001.
Eurell J. A., Frappier B. L. Dellmann’s Textbook of Veterinary Histology, 6th Edition, 2006.
Bacha W., Bacha L. Color Atlas of Veterinary Histology, 2nd Edition, 2000.
Grauer G. F. Current thoughts on pathophysiology and treatment of feline idiopathic cystitis, 2013.
Brooks C. W. The pet health library. Feline idiopathic cystitis, 2009.
Martinez I., Mattoon J. S., Eaton K. A., Chew D. J., DiBartola S. P. Polypoid cystitis in 17 dogs (1978-2001). J Vet Intern Med, 2003.
Ruiz G., et al. Polypoid cystitis in a male entire springer spaniel puppy. Vet Rec Case Rep, 2018.
Humphrey P. A. Polypoid/papillary cystitis. J Urol, 2013.
Patrick D. J., Fitzgerald S. D., et al. Classification of Canine Urinary Bladder Urothelial Tumours Based on the World Health Organization/International Society of Urological Pathology Consensus Classification. J Comp Path, 2006.
Galemore E., Labato M. A. Recurrent Hematuria in a Dog. Clin Brief, 2016.
Sul R. M., Hammond G., Pratschke K. Follicular cystitis in a dog. Vet Rec Case Rep, 2014.
Fuentealba I. C., Illanes O. G. Eosinophilic cystitis in 3 dogs. Can Vet J Volume, 2000.
Ozaki K., Nakahara Y., Narama I. Polypoid Eosinophilic Cystitis with Pseudosarcomatous Proliferative Tissue in a Dog. J Vet Med Sci, 2008.
Salem N., Salem L., et al. Corynebacterium urealyticum: a comprehensive review of an undered organism. Infect Drug Resist, 2015.
Weese J. S., Blondeau J., et al. International Society for Companion Animal Infectious Diseases (ISCAID) guidelines for the diagnosis and management of bacterial urinary tract infections in dogs and cats. The Veterinary Journal, 2019.

Источник