Альфа рецепторы мочевого пузыря

Альфа-адреноблокаторы в урологии

К альфа-адреноблокаторам (альфа-АБ) относят вещества, конкурентно ингибирующие альфа-адренорецепторы (альфа-АР) фентоламин, троподифен, гидрированные производные алкалоидов спорыньи и другие вещества. Действие альфа-АБ не совпадает полностью с блокадой нервных импульсов, поступающих по постганглионарным симпатическим волокнам, так как эти вещества блокируют главным образом стимулирующие эффекты, связанные с возбуждением альфа-АР (сужение сосудов, сокращение мышцы радужной оболочки глаза и т. п.). Тормозящие же эффекты (например, расслабление гладкой мускулатуры бронхов и кишечника) сохраняются. Альфа-адренорецепторы равномерно распределены в организме человека. Имеется два основных подтипа альфа-АР. Это альфа1 и альфа2-АР. Подтип альфа2 расположен пресинаптически и вызывает снижение выработки норэпинефрина через отрицательный механизм обратной связи. Альфа1-подтип расположен постсинаптически и является мишенью консервативной терапии заболеваний мочевых путей, в большей степени доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ). Применение неселективных альфа-АБ (воздействующих на альфа1 и альфа2-АР) ограничено в связи с тем, что эти препараты блокируют как пре-, так и постсинаптические альфа-АР. Следует учитывать, что блок пресинаптических альфа-АР нарушает физиологическую авторегуляцию выделения медиатора норадреналина. В результате нарушения отрицательной обратной связи происходит избыточное высвобождение норадреналина, способствующее восстановлению адренергической передачи. Последнее объясняет недостаточную стойкость блока постсинаптических рецепторов альфа1-АР при использовании неселективных альфа-АБ. Повышенная тахикардия является результатом повышенного высвобождения норадреналина. Благодаря функционирующим альфа2-АР сохраняется механизм отрицательной обратной связи, и, следовательно, повышенного выделения норадреналина не происходит. При этом блок постсинаптических альфа1-АР становится более стабильным. Кроме того, не возникает выраженной тахикардии. С учетом данных особенностей были разработаны препараты, оказывающие избирательное блокирующее действие на постсинаптические (периферические) альфа1-АР, например, празозин.

Основываясь на молекулярных характеристиках различной связывающей способности и клонирования специфической последовательности ДНК, были идентифицированы три группы альфа1-АР: альфа1А, альфа1В и альфа1D [2]. Альфа1А-АР доминируют в гладкомышечных клетках ПЖ и шейки мочевого пузыря, а альфа1D-АР в основном расположены в стенке мочевого пузыря и его куполе (рис. 1). В связи с чем блокада альфа1А-подтипа вызывает снижение тонуса ПЖ и тем самым улучшает динамический компонент инфравезикальной Рис.2.Распределение альфа1-АР в организме человекаобструкции. Детрузорная нестабильность проявляется через стимуляцию альфа1D-АР-рецепторов, а блокада их в эксперименте над животными показала снижение ирритативных симптомов. В свою очередь альфа1D-АР также обнаруживаются в спинном мозге, где они играют предположительную роль в симпатической модуляции парасимпатической активности. Альфа1В-АР расположены главным образом в миоцитах артерий и вен, в том числе и в микроциркуляторном русле предстательной железы. Их блокада вызывает такие симптомы, как головокружение и гипотензию, так как приводит к снижению периферического сопротивления через вено- и артериодилятацию. Как уже было подтверждено многочисленными исследованиями, альфа1А- и альфа1D-АР выявляются и в стенке дистальных отделов мочеточника, что также делает обоснованным применение альфа1-АБ в литокинетической терапии конкрементов мочеточника. На рис. 2 показано распределение альфа1-АР согласно их встречаемости в мочеполовой, сердечно-сосудистой и ЦНС.

Терапия альфа1-АБ в целом переносится хорошо, нежелательные эффекты относительно редки. По данным ведущих исследователей, чаще всего встречается ортостатическая гипотензия, головокружение, общая слабость и нарушения эякуляции. Внутри фармакологической группы альфа1-АБ различаются по степени выраженности и длительности альфа1А-, альфа1В- и альфа1D-рецептор-блокирующего действия (табл. 1). Применение альфа-АБ сопряжено с нормализацией уродинамики, снижением выраженности ирритативных симптомов, улучшением качества жизни, а также предотвращением прогрессии заболевания (в частности, острой задержки мочи и необходимости оперативного лечения). В табл. 2 и табл. 3 представлены обобщенные данные разных исследователей по эффективности наиболее часто применяемых альфа1-АБ, доксазозина и тамсулозина.

При лечении ДГПЖ альфа1-АБ являются препаратами первой линии терапии. Они используются как в монотерапии, так и в комбинации с ингибиторами 5-альфа редуктазы (5АРИ). В одном из фундаментальных исследований последнего десятилетия — MTOPS было показано наибольшее преимущество от комбинированного применения финастерида и доксазозина в лечении симптомов нижних мочевых путей и увеличении максимальной скорости мочеиспускания, чем этих препаратов по отдельности. В нем было продемонстрировано, что применение комбинированной схемы лечения препаратами группы альфа1-АБ и 5АРИ не приводит к увеличению числа нежелательных явлений. По нашим собственным данным комбинированное применение доксазозина и финастерида в течение 6 месяцев терапии приводит к статистически значимому снижению как обструктивных, так и ирритативных симптомов нижних мочевых путей (СНМП), описываемых шкалой I-PSS. Значительно улучшается максимальная скорость мочеиспускания, качество жизни пациентов. Средний объем ПЖ к концу указанного срока снизился на 18%.

Альфа-АБ отводится немаловажная роль в лечении впервые возникшей острой задержки мочеиспускания. Наибольший эффект от терапии наблюдается при сочетании альфа-АБ и дренирования мочевого пузыря уретральным катетером в течение нескольких суток. Опыт применения доксазозина и тамсулозина у 273 пациентов в возрасте от 52 до 74 лет в предоперационной подготовке указывает на то, что включение альфа-АБ в схему предоперационной подготовки может предупредить развитие послеоперационной острой задержки мочи.

Не меньшее значение отводится использованию альфа-АБ в лечении хронического простатита (ХП) и хронического синдрома тазовой боли (ХСТБ). По данным различных авторов признаки ХП выявляются у каждого 10-го мужчины. Большинство из них на протяжении жизни имеют несколько случаев обострения ХП, а также проявления ХСТБ. Фармакологическая стратегия включает эмпирическую антибактериальную терапию, несмотря на то, что до 90% всех случаев имеют абактериальную природу. Даже учитывая, что большинство урологов имеют дело с абактериальным простатитом, тем не менее более 50% этих пациентов получает антибактериальную терапию. Снижение тонуса предстательной железы и гладкой мускулатуры мочевого пузыря может улучшить скорость мочеиспускания и облегчить СНМП, что указывает на точку приложения альфа-АБ в лечении ХП и простатодинии. Последние исследования показывают, что добавление альфа-АБ к антибактериальной терапии может уменьшить риск рецидива хронического бактериального простатита (ХБП). Однако оптимальная длительность терапии альфа-АБ до сих пор не определена. Феноксибензамина гидрохлорид, являясь неселективным альфа-АБ, показал улучшение симптомов ХП, несмотря на значительные побочные эффекты. Другие исследования показывают, что 6-месячный курс альфа-АБ значительно снижает болевой синдром, связанный с ХП, по сравнению с плацебо и традиционной терапией, но не улучшает скорость мочеиспускания и качество жизни согласно опроснику I-PSS. Схожее исследование, сравнивающее различные альфа-АБ между собой, показало, что доксазозин по сравнению с плацебо более эффективен и вызывает значительное улучшение в виде уменьшения выраженности болей у данной группы пациентов. Дальнейшие исследования показывают, что альфа-АБ снимают болевой синдром и улучшают качество жизни у пациентов с хроническим простатитом. Говоря об особенностях различных селективных альфа-АБ, нужно отметить, что, обладая сравнимой с доксазозином эффективностью и безопасностью, тамсулозин является более удобным препаратом для пациентов в связи с отсутствием необходимости титрования дозы. Использование альфа1-АБ может снижать специфические симптомы у пациентов с ХБП и СХТБ, в случае назначения антибактериальной терапии и без нее. Практически все исследователи сходятся во мнении, что комбинация альфа1-АБ с антибактериальными препаратами не только может усилить эффект от терапии путем снижения болей и других симптомов, ассоциированных с ХП, но также может снизить риск рецидива ХП.

Другой, не менее важной областью применения АБ может стать лечение гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП). На сегодняшний день в мире насчитывается до 100 миллионов человек, страдающих теми или иными проявлениями ГАМП. В. Г. Гомберг с соавт., наблюдая 30 пациенток, принимавших доксазозин в качестве монотерапии по поводу ГАМП, отмечают, что через 2 месяца приема препарата частота императивных позывов на мочеиспускание снизилась на 49%, а частота эпизодов ургентной инконтиненции — на 70%. Также авторами было отмечено увеличение емкости мочевого пузыря на 35%.

Как и активное применение альфа1-АБ в лечении ХП, начало XXI века ознаменовалось внедрением альфа1-АБ в схемы литокинетической терапии камней мочеточника, что поначалу встретило естественную критику. На сегодняшний день применение альфа1-АБ вполне оправдано у больных с мелкими конкрементами мочеточника, однако до сих пор некоторые специалисты ставят его под сомнение или просто говорят о том, что выигрыш от такой терапии не настолько высок, как его представляют. Losek R. L. и соавт., проанализировав поисковые системы PubMed и MEDLINE, обнаружили пять проспективных исследований, касавшихся использования тамсулозина в литокинетической терапии после однократного сеанса дистанционной ударно-волновой литотрипсии (ДУВЛ). В одном из них пациенты наблюдались в течение 12 недель после сеанса ДУВЛ. Как оказалось, отхождение фрагментов конкрементов наступило в 60% в контрольной группе по сравнению с 78,5% группы, принимавшей тамсулозин. Среди исследований, оценивавших полное отхождение конкрементов, доля их отхождения в контрольной группе составила 33,3–79,3% по сравнению с 66,6–96,6% в группе, принимавшей тамсулозин. В случае применения тамсулозина дозы анальгетиков также были ниже по сравнению с контрольной группой. К сожалению, в большинстве исследований не указывалось, в каком числе случаев в последующем выполнялись дополнительные сеансы ДУВЛ и уретероскопии. Авторы заключают, что назначение тамсулозина после сеанса ДУВЛ является безопасным и эффективным средством, улучшающим отхождение конкрементов почек от 10 до 24 мм. Другими исследователями, наблюдавшими 56 пациентов, перенесших ДУВЛ, было отмечено, что применение тамсулозина уменьшает количество назначаемых нестероидных анальгетиков в процессе лечения больных после ДУВЛ. Авторы полагают, что комплексное применение тамсулозина при электрофорезе с Новокаином у этой категории больных усиливает литокинетический эффект. В другом исследовании, оценивая эффективность тамсулозина в дозе 0,4 мг в литокинетической терапии мелких конкрементов мочеточника как с, так и без применения ДУВЛ, B. Kupeli показал, что в случае назначения альфа1-АБ у пациентов с мелкими конкрементами мочеточника (3–5 мм) отхождение конкрементов наступало чаще и составило 53,3% случаев по сравнению с контрольной группой — 20%. В случае выполнения сеанса ДУВЛ пациентам с конкрементами мочеточника более 5 мм (6–15 мм) в группе тамсулозина в 70,8% случаев наступало полное отхождение конкрементов по сравнению с контрольной группой — 33,3%. E. Yilmaz продемонстрировал сопоставимую эффективность применения теразозина, доксазозина и тамсулозина в литокинетической терапии дистальных конкрементов мочеточника. Несмотря на большое число данных, демонстрирующих преимущества литокинетической терапии в сочетании с альфа1-АБ, необходимы исследования, оценивающие различные дозы альфа-АБ и их способность уменьшения вероятности дополнительных сеансов ДУВЛ и таких инвазивных манипуляций, как уретероскопия.

Заключение

Подводя итог сказанному, можно заключить, что использование альфа-АБ оправдано при многих урологических состояниях, а блокада альфа1А-АР и альфа1D-АР предпочтительна при ДГПЖ и в схемах литокинетической терапии конкрементов мочеточника. Благодаря многочисленным международным исследованиям, а также появляющимся отечественным публикациям, показавшим безопасность и высокую эффективность альфа1-АБ, учитывая невысокую стоимость препаратов данной группы и их повсеместную доступность, в распоряжении уролога появился важный, высокоэффективный инструмент, позволяющий улучшить качество жизни пациентов с ДГПЖ и ХСТБ, снизить число рецидивов хронического простатита, а также уменьшить время нахождения в стационаре больных с мелкими конкрементами мочевых путей.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

А. Б. Богданов*, И. В. Лукьянов, кандидат медицинских наук, доцент Е. И. Велиев, доктор медицинских наук, профессор *ГКБ им. С. П. Боткина, РМАПО, Москва.

Характеристика рецептор-блокирующего действия различных селективных альфа-АБ(14-17)

Влияние доксазозина на показатели уродинамики и качества жизни пациентов по данным различных авторов(18-21)

Влияние тамсулозина на показатели уродинамики и качества жизни пациентов по данным различных авторов(22-28)

Источник

Лига нейрогенного мочевого пузыря

Медикаментозное лечение нейрогенного мочевого пузыря

Лечение гипотонии мочевого пузыря

В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации урологов на сегодняшний день нет препаратов с доказанной эффективностью при гипотонии детрузора. Результаты проведенных исследований не позволяют говорить о целесообразности использования парасимпатомиметиков, особенно принимая во внимание частоту и/или выраженность возможных побочных эффектов.

При наличии в мочевом пузыре более 100-200 мл остаточной мочи должна выполняться периодическая катетеризация мочевого пузыря. Данный метод считается «золотым стандартом» ведения пациентов с нарушение опорожнения мочевого пузыря на фоне неврологических заболеваний.

Лечение детрузорно-сфинктерной диссинергии 

Альфа-адреноблокаторы (как селективные, так и неселективные) продемонстрировали частичную эффективность в отношении уменьшения внутриуретрального сопротивления и остаточного объема мочи  (уровень доказательности 2а).

К альфа-адреноблокаторам относят вещества, конкурентно ингибирующие альфа-адренорецепторы (альфа-АР). Имеется два основных подтипа альфа-АР. Это альфа1 и альфа2-АР. Альфа1-подтип расположен является мишенью консервативной терапии заболеваний мочевых путей. Идентифицированы три группы альфа1-АР: альфа1А, альфа1В и альфа1D. Альфа1А-АР доминируют в области шейки мочевого пузыря и проксимальной уретры, а альфа1D-АР в основном расположены в стенке мочевого пузыря и его куполе. Блокада альфа1А-подтипа вызывает снижение тонуса шейки мочевого пузыря и предстательной железы и улучшает отток мочи.  Блокада альфа1D-АР-рецепторов  приводит к уменьшению ирритативных симптомов.

С целью уменьшения явлений обструкции мочевого пузыря пациентам с нейрогенным мочевым пузырем могут быть назначены следующие альфа адреноблокаторы:

Тамсулозин  — единственный селективный блокатор альфа1А-АР. Назначается один раз в сутки. Практически не влияет на артериальное давление, поэтому может приниматься с утра.

Альфузозин   блокирует альфа1-АР  преимущественно в мочеполовых органах, однако может значительно снижать артериальное давление. Рекомендуется использовать пролонгированные формы препарата.

Теразозин и доксазозин —  селективные альфа1-адреноблокаторы пролонгированного действия. Назначаются 1 раз в сутки на ночь, так как вызывают артериальную гипотензию.

Миорелаксанты центрального действия

Миорелаксанты центрального действия благодаря релаксации поперечно-полосатой мускулатуры позволяют снизить тонус сфинктера уретры у пациентов с детрузорно-сфинктерной диссинергией.

Может быть назначен баклофен или тизанидин  3-4 раза в сутки.

В связи с выраженными побочными эффектами использование данной группы препаратов для коррекции расстройств мочеиспускания ограничено.

При неэффективности лекарственной терапии инъекции ботулинического токсина типа А в наружный сфинктер мочевого пузыря позволяют добиться его расслабления, облегчают мочеиспускания, уменьшают объем остаточной мочи.

Рецепторы симпатической, парасимпатической и вегетативной нервной системы в стенке мочевого пузыря

Действие м-холиноблокаторов и бета3-адреномиметиков на детрузор

Бета-3-адреномиметики (БЕТМИГА)

За то, чтобы мочевой пузырь оставался расслабленным в фазу накопления мочи, отвечает симпатическая нервная система, которая действует через бета3-адренорецепторы. Мирабегрон (бетмига) стимулирует эти рецепторы, вызывая расслабление мочевого пузыря и улучшая его резервуарную функцию.

В исследованиях продемонстрирована эффективность мирабегрона как у пациентов, ранее получавших м-холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), так и у пациентов без предыдущей терапии м-холиноблокаторами. Мирабегрон также эффективен у пациентов с ГМП, которые прекратили лечение м-холиноблокаторами из-за отсутствия эффекта.

Трициклические антидепрессанты (амитриптиллин и имипрамин)

Обладают центральным и периферическим антихолинергическим действием, блокируют обратный захват нейротрансмиттеров норэпинефрина  и серотонина на уровне пресинаптической мембраны нервных окончаний, оказывают седативный эффект. Препараты эффективно купируют симптомы гиперактивности детрузора как в монотерапии так и в сочетании с м-холиноблокаторами. Применение трицикличсеких антидепрессантов в лечении нейрогенных расстройств мочеиспускания ограничено в связи с их побочными эффектами (сухость во рту, запоры, сонливость, слабость, тремор, аритмия).

М-холиноблокаторы имеют различные профили толерантности, поэтому существует возможность замены препаратов в случае их непереносимости или недостаточной терапевтической эффективности.

Лечение нейрогенной детрузорной гиперактивности с помощью антагонистов мускариновых рецепторов является эффективным и безопасным (при оценке учитывались отдаленные результаты). Максимальной эффективности можно добиться при назначении комбинации препаратов.

Для того, чтобы оценить эффективность терапии м-холиноблокаторами, длительность приема должна составлять не менее двух месяцев. Важным моментом является правильный подбор дозы препарата, которая обеспечивает купирование симптомов. При неэффективности консервативной терапии показана химическая денервация детрузора ботулотоксином типа А.

Десмопрессин

В ряде исследований показано, что расстройства мочеиспускания у больных некоторыми неврологическими заболеваниями имеют в своей основе комбинацию нейрогенных, эмоциональных и эндокринных нарушений. Например, при рассеянном в условиях центральной демиелинизации происходит снижение секреции антидиуретического гормона (аргинин-вазопрессина)  и мелатонина, что приводит к ночной полиурии. Это усугубляет симптомы гиперактивности мочевого пузыря в ночное время, нарушает сон, часто сопровождается энурезом. Дефицит вазопрессина может быть компенсирован приемом его синтетического аналога — десмопрессина  в дозе 0,2 мг/сут per os или 10 мкг/сут интраназально. Десмопрессин — синтетический аналог вазопрессина, действующий на V2-рецепторы и оказывающий антидиуретический эффект. Препарат фактически не имеет вазопрессорной активности, реализующейся через V1-рецепторы. Десмопрессин у пациентов с нейрогенным мочевым пузырем возможно использовать в комбинации с антихолинергическими средствами.

Ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ-5) — изначально препараты для лечения эректильной дисфункции у мужчин (силденафил, тадалафил, варденафил). Новое направление в терапии нейрогенных расстрйоств мочеиспускания. В ряде исследований продемонстрировано, что препараты данной группы уменьшают выраженность симптомов нижних мочевых путей у мужчин. 

М-холиноблокаторы — антагонисты мускариновых рецепторов

(м-хлинорецепторов)

Сокращение детрузора мочевого пузыря запускается парасимпатической нервной системой через воздействие нейромедиатора ацетилхолина на М-холинорецепторы гладкомышечных волокон мочевого пузыря. Соответственно, чтобы прекратить непроизвольные сокращения детрузора при его гиперактивности, нужно заблокировать м-холинорецепторы мочевого пузыря.

На сегодняшний день препаратами с доказанной терапевтической эффективностью являются: оксибутинина хлорид, троспиума хлорид, толтеродина тартрат, а также солифенацин. Указанные препараты характеризуются хорошей переносимостью и безопасностью даже при продолжительном применении. Все м-холиноблокаторы, используемые в урологии с целью коррекции гиперактивности детрузора, имеют одинаковую степень рекомендаций – А и одинаковый уровень доказательности.

Медикаментозное лечение при нейрогенных расстройствах мочеиспускания носит симптоматический характер, то есть не вылечивает нейрогенный мочевой пузырь, но убирает симптомы, повышает качество жизни и позволяет предотвратить развитие осложнений. Все препараты требуют длительного систематического приема.

Лечение симптомов гиперактивности детрузора (симптомов накопления)

Лекарственные средства применяемые для лечения нейрогенного мочевого пузыря 

Источник

Читайте также:  Боли в пояснице и мочевого пузыря